1,1-环丙二甲醇的合成

第29卷第10期现代化工0t.20092009年10月Moxdem Chemical Industry411,1-环丙二甲醇的合成邱飞(华侨大学分子药物学研究所分子药物教育部工程研究中心,福建泉州362021)摘要:以丙二酸二乙酯为原料,经C-烃化还原2步得到1,1-环丙二甲醇其中在C-烃化反应中,用聚乙二醇(PEC)400作为相转移催化剂催化碳酸钾作用下,与12-二氟乙烷反应得到11-环丙烷二甲酸二乙酯;在还原反应中,用硼氢化钾还原,在三氯化铝催化下将1,1-环丙烷二甲酸二乙酯还原得到1,1-环丙二甲醇2步反应总收率50%-55%。关键词:11-环丙二甲醇;聚乙二醇400;硼氢化钾;三氯化铝中图分类号:TQ23文献标识码:A文章编号:0253-4320(2009)10-0041-03Synthesis of 1, 1-cyclopropanedimethanolQIU FeiMolecular Medicine Engineering Research Center of the Ministry of Education, Institute of Molecular MedicineAbstract 1, 1-Cyclopropanedicarboxylic acid diethyl ester is prepared from diethyl malonate by C-hydrocarbyylation with1, 2-dichloroethane and potassium carbonate, and PEG 400 is used as a phase transfer catalyst. Then the prepared ester is usedto synthesize 1, 1-cyclopropanedimethanol through reduction with potassium borohydride and aluminium trichloride. The totalyield of two-step reaction can be 50%-55%Key words: 1, 1-cyclopropanedimethanol: PEG400; potassium borohydride; aluminium trichloride孟鲁司特钠( Montelukast sodium)由美国Mek得到1,1-环丙二甲醇,两步反应总收率50%公司开发,为选择性白三烯Ⅸ受体拮抗剂类抗哮5%。该工艺反应条件温和、操作简便、原料和溶剂喘药。1,1-环丙二甲醇是制备孟鲁司特钠的一个及催化剂易得、成本低收率高,适于工业化生产。关键中间体,文献报道一般由丙二酸二甲(或乙)酯与1,2-二溴(或氯)乙烷进行C-烃化反应得到1,1-1实验部分环丙烷二甲酸二甲(或乙)酯再经还原得到1,1-环11合成步骤丙二甲醇2-。其中在进行C-烃化反应时,通常使1,1-环丙二甲醇的合成路线如下用季铵盐类相转移催化剂,如四丁基溴化铵(TBAB)、苄基三乙基溴化铵(TEBA)等2-4,这类催化剂价格比较高、化学稳定性较差,且有一定的毒、。。篇B△性;在酯的还原中报道较多的还原剂是氢化铝锂12试剂与仪器(LAH)5-6),而LAH价格昂贵,性质比较活泼,不适丙二酸二乙酯、1,2-二氯乙烷、甲苯、四氢呋喃合生产上使用;也有报道用硼氢化钠(NaBH)作还乙二醇二甲醚、乙酸乙酯无水碳酸钾、硼氢化钾,分原剂但收率很低,只有30.8%。笔者以丙二酸析纯;三氯化铝,工业品;PC40,化学纯。 AVANCe二乙酯为原料,用廉价无毒的PEG40作为相转移AV-300型核磁共振仪,瑞士 Bruker公司;日本岛津催化剂进行催化,与1,2-二氯乙烷反应得到1,1-环CC-14A气相色谱仪。丙烷二甲酸二乙酯;再用价格低廉的硼氢化钾1.31,1-环丙烷二甲酸二乙酯的合成(KBH4)代替LAH和NaBH4进行还原反应,在三氯化中国煤化工12-二氯乙烷铝的催化下,成功将1,1-环丙烷二甲酸二乙酯还原TYH160600mL投入2LCNMHG收稿日期:2009-07-20基金项目:福建省自然科学基金资助项目(2000029);华侨大学科研基金资助项目(08BS412)作者简介:邱飞(1978-),男博士,助理研究员,主要从事药物合成及新药研究与开发,0595-2691632,quei@hqu,dcno42现代化工第9卷第0期三颈瓶中,机械搅拌下加入无水碳酸钾280g需要不断把反应生成的水带出反应体系。文献报道(2mol)。加完,回流反应,通过分水器分出生成的溶剂有1,2-二氯乙烷、甲苯、苯、DMF和DMsO等,水。GC监控反应,原料基本消失后结束反应。降前3个溶剂能与水形成共沸物,从而把水从反应体温,过滤,滤饼用少许甲苯洗涤,合并滤液,常压蒸馏系中带出,但是苯有致癌性,1,2-二氯乙烷沸点较出甲苯,得到粗品,达到理论产率。无需纯化可直接低,不易冷凝因此选择在甲苯溶剂中进行。进行下步反应。根据以上的情况,笔者以丙二酸二乙酯为原料,141,1-环丙二甲醇的合成用PEG400作为相转移催化剂进行催化,在无水碳将上步得到的粗品、四氢呋喃/乙二醇二甲醚酸钾作用下,甲苯溶剂中与1,2-二氯乙烷进行C(体积比1:4)350mL投入三颈瓶中,搅拌下分批加烃化反应得到1,1-环丙烷二甲酸二乙酯,参照文献入硼氢化钾67g(1.25mol)。冷却到5℃左右,滴加4,11-13],对反应条件进行了初步优化,原料配比预先配制好的三氯化铝555g(0.417mol)的四氢呋n(丙二酸二乙酯):n(1,2-二氯乙烷):n(无水碳酸喃-乙二醇二甲醚(体积比1:4)150mL溶液。加完,钾)=1:2:(2-3),m(丙二酸二乙酯):回流反应,CC监控,原料基本消失后将反应液温度m(PECG400)=1:(0.05~0.1),回流温度下反应,共降到0℃,加入水。搅拌12h后过滤,用乙酸乙酯洗沸除去反应生成的水,原料丙二酸二乙酯绝大部分涤滤饼。合并滤液,分层,常压蒸馏出四氢呋喃、乙部转化成1,1-环丙烷二甲酸二乙酯,副产物很少,酸乙酯和乙二醇二甲醚等溶剂,然后进行减压蒸馏,粗品达到理论收率。而在后处理时通常是加入水将得到51~56g无色或淡黄色液体(1,1-环丙二甲无机盐溶解,这样会产生大量废水,笔者参照文献醇),CC含量95%以上(面积归一化法),产率[1]1的方法,不加水溶解无机盐,而是直接把固体过50%~5%,沸点(20mmHg,约260Pa下)132滤除去,避免了产生大量废水,滤饼还可以考虑回136℃,文献值8(5mmHg,约65Pa下)沸点95收;此外,经过研究比较,滤液在常压蒸馏出去溶剂98℃。核磁共振氢谱(CDCl3),δ:0.48(s,4H,甲苯后,粗品可以直接进行下一步还原反应,不影响CH2-CH2),3.56(d,J=6H,4H,-CH2-0),还原反应的进行,省去一步减压蒸馏单元操作,缩短391(t,J=6Hz,2H,-OH)了反应时间,同时减少了蒸馏过程中的产品损失。22酯还原方法的选择2结果与讨论文献[5-6]报道氢化铝锂作还原剂,四氢呋喃21C-烃化反应的条件作溶剂,收率最高达到88%,但氢化铝锂用量比较将活性亚甲基化合物进行C-烃化,一般常用的大,通常是酯的1~2倍(摩尔比),且氢化铝锂价格碱是强碱如醇钠。文献[9]报道在乙醇钠乙醇溶液昂贵性质比较活泼易燃要求无水操作,不适合在中反应,收率40%,但乙醇钠碱性太强,且价格高,实际生产中使用;硼氢化钠(NaBH4)作还原剂,在异反应收率又低。文献[10]报道并经笔者验证,采用醇甲醇体系中进行还原NBH4过量212倍,但50%氢氧化钠溶液进行反应,结果同时发生了水解收率只有30.8%7。根据文献[4],用硼氢化钠还反应,没能得到酯。研究比较多的是用无水碳酸钾原酯,可以用路易斯酸,比如三氯化铝氯化锌、四氯作为碱进行反应。在不使用相转移催化剂的情况化钛等催化得到醇。笔者首先用硼氢化钠在三氯下,二甲基甲酰胺(DMF)溶剂中,145℃高温下反应,化铝的催化下实现了还原,但成本还是偏高。考虑收率只有57%8;使用相转移催化剂,如TBAB或到硼氢化钾(KBH)还原性质上与硼氢化钠相当,但TEBA时,收率最高能达到97%4,但这类催化剂价价格低廉性质稳定因此主要采用硼氢化钾进行还格比较高,化学稳定性差且有一定的毒性,而且碳酸原工艺研究。钾的用量很大,往往要过量1~4倍,生产上不经济,根据文献[14]中报道,75℃反应温度下硼氢化产生大量废弃物。文献[1]报道使用聚乙二醇(酯)钠-三氯化铝还原体系中底物与还原剂的摩尔比为和季铵盐混合催化剂,能减少碳酸钾的用量,从2n(山中国煤化工)=16:1:0.35倍较少到1.0~1.4倍(与丙二酸二乙酯的量相本文酯):n(硼氢化比)。经过比较笔者选用与K·粒子配合最好催化钾)4、.。参照文献,比较了效果比较好的PEG400作为相转移催化剂2-13在以下几种溶剂:四氢呋喃、二甘醇二甲醚、乙二醇反应中会生成水,而过多的水会引起产物部分水解甲醚、四氢呋喃-二甘醇二甲醚(体积比1:4)混合209年10月邱飞:1,1-环丙二甲醇的合成43溶剂、四氢呋喃-乙二醇二甲醚(体积比1:4)混合溶2】 Heitzman I,Birl, Harsanyi K,adl. A facile synthesis of dialkyl剂中还原的情况,在混合溶剂中还原进行得比较顺cyclopropane-I, 1-dicarboxylateg and alkyl 1-cyanocyclopropanecarbo-利,因为二甘醇二甲醚的沸点比较高,所以选择了四xylates by phase-transfer alkylation[ J]. Synthesis, 1987(8): 738-739[3]Ojima F, Osa T, Perkin-markovnikov type reaction initiated with electro-氢呋喃-乙二醇二甲醚(体积比1:4)溶剂体系进行generated superoxide ion J]. Bull Chem Soc Jpn, 1989, 62( 10)还原。考察了反应温度的影响,室温时长时间(72h3187-3194以上)反应不完全,且副产物增多随着反应温度的[4] Degussa A G. Process for the preparation of 1. I-cyclopropanedi提高,反应速率逐渐加快,回流温度时反应进行得比carboxylic diesters: JP, 06234705[ P].2000-12-19较顺利,30h内反应结束(CC监控)。继续增加硼氢[5] House H O Lord R C, Rao H S. The synthesis of spiropentane-d8[J].J化钾和三氯化铝的用量,反应收率反而有所下降。[6] Itoh 0, Kohmura Y, Ichikawa Y, e a. The chemistry o 1, 3-dycol在后处理时,加入水进行处理以后,滤去固体,然后derivatives. l. The preparation of 1, 1-bis( 1-hydroxyalkyl)cyclo-在常压蒸出四氢呋喃-乙二醇二甲醚等溶剂后,有propanes and their halogenation[ J]. Bull Chem Soc Jpn, 1980, 53(1)大量固体析出,直接减压蒸馏产品损失很大,此时加入乙酸乙酯溶解产品,滤掉固体,能除去绝大部分的[7] Dr. Reddy's Labortories, Ld Preparation of montelukast and its salts无机盐,再进行蒸馏。两步反应收率50%~55%WO,00058118[P].2008-05-15[8] Wright M E, Allred G D, Wardle R B, e ad Polymers containing ring-(以丙二酸二乙酯计)。strain energy: 1. New monomers and polymers based on cyclopropane3结语norbomadiene, and quadricyclane[J].J Ong Chem, 1993, 58:4122以丙二酸二乙酯为原料,用廉价、无毒、易生物9]Do A W, Yoder L. Spiro-Ppyrimidines: l Condensation of cyclo-降解的PEG400代替季铵盐作为相转移催化剂进行propane-1, l-dicarboxylic ester with ureas[ P]. J Am Chem Soc, 1921,催化,与1,2-二氯乙烷进行C-烃化反应得到1,143:2097-2101[10] Singh R K Danishefsky S Preparation of activated cyclopropanes by环丙烷二甲酸二乙酯粗品达到理论收率;然后在三transfer alkylation[ J].J Chem,1975,40: 2969-2970氯化铝的催化下,用廉价的硼氢化钾成功将酯还原thmA, Neumann m, Theis C. Process for the preparation of1,ly得到1,1-环丙二甲醇初步优化了反应条件,2步反cloprupanedicarboxylic diesters: US, 2001007040[ P].2001-07-05应总收率50%-55%。该工艺反应条件温和,操作[12]田建文张小林梁志鸿等运用PEG相转移催化剂合成B受简便,原料、溶剂及催化剂易得,成本低,收率高,适体阻滞剂 Metoprolol酒石酸盐[].南昌大学学报:工科版,200,28(1):8-1于工业化生产[13]朱惠琴周建峰肖鸿卿聚乙二醇相转移催化合成β-萘乙醚参考文献[J].化学世界,2007,48(3):155-156.[14]Brow H C, Rao B C S. A new powerful reducing agent-sodium borohy-[]武玉清张洪泉白三烯受体拮抗剂孟鲁司特的研究进展[刀dride in the presence of aluminum chloride and other polyvalent metal国外医学:药学分册,200,30(5):284-287halides[J].J Am Chem Soc, 1956, 78: 2582-2588.2009年JEC亚洲复合材料展表明亚洲复合材料有巨大增长全球复合材料业众多知名厂商及40多名国家演讲嘉比例很可能达到50%宾在2009年10月14日齐聚新加坡第二屈国际复合材料2002年以来,亚洲经历了很高的增长率,每年大约展,展示他们的尖端和创新技术。第二届JC亚洲复合材为8%。尽臂目前全世界都受到了金融危机的影响,对亚料展的主题为:“生产流程的自动化”,该展会将在新加坡达洲也带来了冲击,但从长期上看,亚洲的复合材料市场还是城国际展览中心举行,届时包括一场经济会议和一场技术充满了机会。有4个主要行业正在推动其增长:建筑、汽会议在内的四场新用户论坛将同期举行。车、航空和风能。JEC投入了大量资源来提供关于亚洲的JC公司总裁兼首席执行官 Frederique Mutel说:“亚洲宝贵信息,并向亚洲的市场(35亿居民)提供高附加值的贸经济的增长促进了这一地区复合材料市场的发展。2000易展示会。复合材料由于其独特的属性,比如重量轻、强度年,亚洲市场占全球复合材料产品市场的25%,至2008年,高、可成本低,甚至是零该百分比上升到了42%(在总量为820万t中有260万t为成本中国煤化工选择上的灵活性亚洲产品价值180亿欧元20亿美元亿新加坡元),使得复CNMHG寺别是对那些新式由于在未来5年内,亚洲的复合材料产品极可能达到500陆、海、边上头基們时刑庭百及设计者们来说,尤万t所以至2015年时,亚洲复合材料产品将翻一倍,所占其如此。”(于森)““““““