吲哚三甲醇的研究进展

海峡药学2014年第26卷第7期lution of amino acid by ultrafiltration through immobilized DNA me环氧化物的对映体组成〔J.色谱,1996,14(6):454456branes[J), Desalination, 2002, 148(1-3): 155-15729〕栗瑞芬,万谦宏,基于手性18冠6四羧酸络合作用的毛细管电[16]Maria Kempe, Klaus Mosbach. Direct resolution of naproxen on a ne永分离B氨基酸对映体[J.分析测试学报,2007,26(3):305covalentlymolecularly imprinted chiral stationary phase [ J). J ChromaogrA,1994,664(2):276279[30]Wistuba D, Czesla H, Keder M, Schruig V Enantiomer separation by[17] Leif Schweitz, Lars L. Andersson, Staffan Nilsson. Molecular imprinpressure-supported electrochromatography using capillaries packedbased stationary phases for capillary electrochromatography [J].Jwith a permethyl-B-eyclodextrin stationary phase[ J].J Chromatogrhromatogr A,1998,817(12):54A.1998,815:183188〔18]戎非,李萍,等.分子印迹薄层色谱手性固定相的制备及其色谱(31] Shigeru terabe. Cyclodextrin-modified micellar electrokinetic chroma性能〔J.色谱,2006,24(3):305308tography Separation of hydrophobic and enantiomeric compounds〔19〕苏丹,宋永贵.柱前衍生化 RP-PLC荧光色谱法分离肌肽的光[J. 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Comparison of酸对映体(J).药物分析杂志,2013,33(5):827830liquid and supercritical fluid chromatography using Naphthylethyl-car〔23〕张佩婷,王志仁,等,奥拉西坦光学对映体在多糖类手性固定相bamoylated-B-eyelodexxtrin chiral stationary phases[J].JChromatogr上的拆分[J).药物分析杂志,2014,34(2):287290.A,1996,746(1):9124]孙琪,宋航,等.高效液相色谱嫙光检测器联用实时检测对映体〔35〕陈理,邓丽杰,等,高速逆流色谱分离同分异构体〔J,色谱,过量[J.分析化学,2006,8:117911822006,24(6):570573[25]Alex F. Drake, John M. Grould, Stephen F. Mason. Simultaneous mo- [36] Beatriz Delgado, Eva Perez, M. Carmen Santano, et al. Enantiomernitoring of ligh - absorption and optical activity in the liquid chromatog-separation by counter-current chromatography -optimisation and drawraphy of chiral substance[ J]. J Chromatogr A, 1980, 202(2): 239backs in the use of L-proline derivatives as chiral selectors [J).J245Chromatogr a,2005,1092(1):364〔26]宋爽,王金辉,等,手性高效液相圆二色检测器( HPLC-CD)分〔37〕危风,赵迎宪.间歇色谱与模拟移动床色谱分离奥美拉唑对映析葡萄糖的绝对构型〔J.中国现代中药,2008,10(3):134:体的比较〔J〕.高校化学工程学报,2009,23(2):303-08〔27]朱炳辉,梁艺英,莫金垣,等.冰片中右旋龙脑及其异构体的手(38)s. Nagamatsu,K. Murazumi,S. Makino. Chiral separation of a pharma-性毛细管气相色谱法测定〔J].分析测试学报,1999,18(4):70-eutical intermediate by a simulated moving bed process[ J). J Chro-ator A,1999,832:5565〔28]夏仕文,阮宗琴,等.手性毛细管气相色谱法测定微生物产生的吲哚三甲醇的研究进展孙超,贾玉萍,袁栋栋(山东省药学科学院济南250101)摘要:吲哚3甲醇(B3℃)是十字花科蔬藂中研究最多和最重要的一种抗肿瘤成分。目前的硏究表明抗肿瘤是其主要的药理作用;但是也有硏究发现B3C有抗炎、抗肥胖等效果;同时以B3C为前体药物合成的BC衍生物也有了长足的发展进步。现就I3C药物开发应用的各环节进行综述,使B3C的研究更加深入。关键词:吲哚三甲醇;抗肿瘤;同系物中图分类号:R969;R979.1文献标识码:A文章编号:10063765(2014)474411401644中国煤化工吲哚3甲醇( Indole3 - carbinol,B3C)是十字花科蔬菜的主要成CNMHG包括 Divalent iron metaboism(mM)仕内时一杀男募物从而在体内发挥生物效用。作者简介:孙超,男(1986,11-)。毕业于山东中医药大学。学历:目前的大量研究证明在体外、整体实验以及部分临床实验条药理学硕士研究生。职称:初级。从事新药筛选评价工作。联系电件下,BC均可通过多种途径发挥其抗肿瘤作用,同时B3C也话:15953115371,E-mail.cse567@126.com有抗炎、抗脂肪等药理效用;现就I3C药物相关的最新研究做16Strait Pharmaceutical Journal Vol 26 No. 7 2014综述。脏被浓缩,由此可见肝对于B3C有很强的选择性富集作用,相1B3C抗肿瘤作用反DM无此现象。而人类由于代谢酶类等与小鼠的不同,B3C为一种天然药物,通过大量的体内体外的实验研究B3C转归可能会有所不同;文献表明,志愿者口服400mgB3C发现,3C对大多数肿瘤都有良好的抑制效果,包括乳腺癌、后8h,血浆中才可检出DM。从以上研究中,我们可以大子宫癌、前列癌、肝癌、肺癌、结肠癌、白血病等等7。可见体了解B3C的吸收、分布、代谢和排泄的特点,为以后的硏究I3C对于肿瘤有着广泛的治疗作用,并且通过大量的实验还铺平道路证实B3C对肿瘤还有显著的预防作用8,因此对B3C的深入4剂型的发展研究意义重大I3C要作为一种成熟的药物上市,剂型的设计同样重要2毒副作用的研究angchao luo9研究发现用玉米蛋白和CMCS纳米粒包封的B3C作为一种天然抗肿瘤药物,了解其副作用也不应该B3C、DM颗粒,能够起到缓释控释的作用,并且防止B3C的降忽视。研究提示4羟雌激素可以导致肿瘤增大或促进其发解失效,而且比较发现CMCS的效果比玉米蛋白更好。展,而B3C和代谢物DM均能提高4-羟雌激素水平,并且B3C5B3C同系物的发展创新比DM更显著,因此B3C口服更安全0。B3C在肝癌治疗方通过对B3C深入的研究,众多以I3C为先导化合物的抗面一直存在争议。报道称I3C作为一种阻断剂,只能在癌症胂瘤药物也相继被合成和发现。戈畅等人发现了一种新的启动阶段起作用,而对启动后的肿瘤则作用很小,且大剂量的B3C的衍生物B3C6对宫颈癌HELA细胞有生长抑制作用时对已形成的肝癌发展有促进效应。 Keisuke1研究 Hanh h. nguyen2)等人合成了一种B3C衍生物苄基吲哚I3C对于二乙基亚硝胺诱导的肝肿瘤有促进作用,肿瘤病灶3甲基,它能够干扰核酸生物合成,诱导癌细胞G1期阻滞来的大小以及发生率都有所提高,并且伴随诱导CYP1A酶系表发挥抗肿瘤作用。对于3C的四聚体环状衍生物CTet,目前达增强,以及提高接下来的氧化应激反应;并且过多的3C摄取得了大量的研究成果。 Mauro De santi2研究发现在MCF入会提高AhR活性,上调微粒体的活性氧,从而导致氧化还7和 MDA-MB231两种细胞中,CIet能够通过p2l/CDKN1A原的不平衡,使肝细胞增殖促进肝肿瘤的发生。 James研的过度表达来抑制细胞的增殖,在移植了MCF7细胞的裸鼠究发现50mg·kg剂量B3℃能够使大鼠肝细胞可逆性肥大,肿瘤模型中,Cret也能够抑制抑制MCF刁的增殖,并且对体P450酶系活性增强,而DM无此现象。B3C对特定人群可能重和血液没有副作用。Glwi23)也发现在MCF7、MDA会产生特殊的不良反应,通过 You- Yan3研究发现B3C能MB231两种乳腺癌细胞中,CTt能够激活内质网应激反应够提高大鼠的CYAⅠ和P糖蛋白的水平,从而能够增强烟诱导细胞自噬,从而使癌细胞死亡。对于I3C的衍生物OSU-草烟导致的胎儿增长缓慢,这对于妊娠期的妇女患者用药很A9,也取得了不少的研究成果。Weng23发现在离体的乳有意义。腺癌细胞培养中,OSU-9能够通过阻断Akt-NF+B的传导作为研究阶段的3℃来说,了解其毒理特点尤为重要。通路和应力感应信号来抑制乳腺癌细胞的增殖,并且作用强BOYLE对B3C做了 Fisher34大鼠和B6C3F1小鼠灌胃亚于B3C;oSU-9对于口腔鳞状细胞癌细胞SCC4、SCC15和慢性毒理学以及慢性毒理实验的中期剖杀检测的硏究,剂量sCˆ2095同样有显著的抗增殖作用,并且对正常的口腔角质大于150mg·kg时,大鼠出现剂量相关的十二指肠、空肠以细胞不敏感,疗效明显强于I3C。Omar发现OsU-9抗肝及淋巴结的淋巴管扩张;观察到肠固有层、乳糜管以及巨噬细癌作用也是通过干扰 Akt-NF≮B信号通路来发挥的,对于胞都有细胞外脂肪的积累;剂量大于1875mg·kg时,肝Hep3B,Hu7,PC5HCC肿瘤细胞的抑制作用是13C的100CYPIAⅠ和 CYPIA2活性上调且有剂量正相关,肺CYPA1活倍;对于接种了Hep3B肝癌细胞的裸鼠,给OSU-925和性也上调但是有明显的雌雄差异,雄性在75mg·kg时才50mgkg-56天,抑制率达到67%和80%,并且没有观察到有显著性,B6C3F1小鼠在在250mg·kg时,无组织损伤变毒性发生以及肝代谢的变化,在肿瘤内部与 Akt-NF*B信号化,肝CYP酶系的变化与大鼠相似,但是剂量相关性不强。通路相关的生物标记物发生明显变化。有此可见OSU-9的I3C的初步毒性研究还不足以深入了解13℃的毒性,犬类和抗肿瘤方面的效果及安全性都强于B3C,在抗肿瘤方面潜力灵长动物的毒理探索还有待开展巨大。LTr4作为BC的体内衍生物,Chmg2)研究发现Lr3药代动力学的探索1对MCF刁、 MDA-MB=231均有抑制增殖作用,并且对雌激素B3C在消化道的酸性环境中会形成多种缩聚物,其中以受体有拮抗作用,而对芳烃受体有一定的激动作用。 SarahDM尤为重要。 ANDERTON通过给雌性CD小鼠喂饲M.Jump3研究发现B3C的N原子取代烷氧基后的衍生物活200mg·kg'BC,3C约lh内即可在血浆和组织中被迅速吸性显著增强,并且碳链越长活性越强,而C3羟甲基基团是收和清除:15min时,Ⅰ3C主要在肝脏和肾脏浓缩,此时其在BC中国煤化工性消失;为BC衍生物的心、肺、脑中的浓度也达到最高值,肝中B3C最高浓度值约为研究CNMHGIo Mazzei合成了16种血药浓度6倍,这与其促进肝癌的副作用可能有关;经口给予BC不对标业中基衍生物,经过MCF和 MDA-MB231两种I3C15min血浆和组织中即可检测到DIM,且可持续存在至少乳腺癌细胞筛选发现3-7′乙酰氧基4′甲基香豆素8′基)6h,可见DIM的半衰期明显高于B3C;肺中DIM浓度最高可达甲基2甲基吲哚活性最强,将成为有前途的抗癌细胞增殖的血浆浓度的14倍并可持续lh以上,DM也主要在肾、肺和心药物。Hung研究发现BC的新的衍生化合物SK28能够海峡药学2014年第26卷第7期扰乱FAK/Pali途径,诱导癌细胞凋亡,也能够抑制裸鼠移〔3〕 GARIKAPATYⅤP, ASHOK B T, CHEN Y G,eta.Aniτ ircinogente植肿瘤的生长。通过众多BC衍生物的合成以及相互间的比nd anti-metastatic properties of indole-3-carbinol in prostate cancer较,一定能够找出比3C更有效更具安全性的衍生物。6I3C其他药理作用的发现[4)SHUKLA Y, KALRA N, KATIYAR S, et al. Chemopreventive effect ofB3C作为一种天然药物,不仅具有良好的抗肿瘤作用,在indole 3-carbinol on induction of preneoplastic altered hepatic foci其他方面的药理作用也渐渐的被发现和重视。 McLindon(31[] Nutr Cancer, 2004, 50: 214-220等观察了每天服用375mg3CSLE(红斑狼疮)女性患者的效mice应,结果显示尿2OH雌酮/16αOH雌酮比值增大、SLE活动post-initiation or progression phase of lung tumorigenesis[J ].Cance度指数降低,说明该效应可能得益于B3C的抗雌激素效应。Lett. 2011 December 1, 311(1): 57-65.I3C还可以通过抑制TGF书/smad信号通路来减轻博莱霉素(6) E Ann hudson et al. Growth-inhibitory effects of the chemopreventive致小鼠肺纤维化,可作为一种辅助用药预防肺部的损伤32Agrawal3研究发现BC能够抑制环磷酰胺诱导的骨髓细胞ne putrescine in the SW480 colon tumour cell line BMC [J]. Cane-染色体的变异。可以确定BC在化疗过程有一定的扶正效2003,3果,降低机体的损伤。SUNG3等研究发现B3C对革兰氏阴7) Yoshiaki Machijima, hie Ishikawa et al anti-adult t-cell leukemia/性菌作用较弱是由于革兰氏阴性菌细胞膜外的脂多糖屏障造ymphoma effects of indole-3-carbinol[ J]. Retrovirology. 2009, 6: 7成的,而通过氨苄西林对细胞膜的破坏,BC能发挥其抗菌作(8 ashwOOD,. u The disposition and metabolism2m用,与氨苄西林发挥协同作用。B3C同样具有抗真菌作用,能methylimidazo-[4, 5] quinoline in the F344 rat at high versus low do-够通过羟基自由基的累积、细胞色素C的释放以及激活metaof indole-3-carbinol( J). Food and Chemical Toxicology. 2003, 4111854192caspases来好诱导白色念珠菌的凋亡”。BC还可以通过诱导(9)Y.4 Heet al. Indole.- arbinol as a Chemopreventive Agent in2A-肝星型细胞的凋亡,改善大鼠的肝脏纤维化。 Youngshimmino-H-methyl-6-phenylimidazo( 4, 5-b ]pyridine( PhIP)CarcinogeneChoi3研究发现B3C作用与饲喂高脂饲料的雄性C57BL/6 N sis. Inhibition of PhIP主 dnA Adduct f, Acceleration of phip小鼠,能够通过 SIRTI-AMPK信号系统的上调来阻止小鼠肝Metabolism, and Induction of Cytochrome P450 in Female F344 Rats脏的脂肪样变性。 Jie ping等研究发现B3C能够降低NAD-[J]. Food and Chemical Toxicology. 2000, 38: 15-23PH氧化酶活性和活性氧的生成,以及p38MAPK的磷酸化,(10R0 GanE G, BADAWIA F, DEVANESAN P D, et al. relative im从而抑制肝星型细胞HSC的增殖。可见B3C对慢性肝病的balances in estrogen metabolism and conjugation in breast tissue of治疗还是具有可观潜力的。 Chan发现B3C作用于women with carcinoma potential biomarkers of susceptibility to cancer〔J. Carcinogen,2003,24:697-702.CS7BL6雄性小鼠,在其脂肪组织中能够阻滞巨噬细胞的浸11) Chang x,ToJC, Hong C,tal.3,3 -Diindolylmethane inhibits an-润;巨噬细胞和脂肪细胞共同培养的体系中,I3C能够减少亚giogenesis and the growth of transplantable human breast carcinoma in硝酸盐产物的量以及下调Ⅱ6的表达;而在脂肪细胞单独培athymic mice[ J]. Carcinogenesis, 2005, 26(4): 771-778养的体系中,B3C也能够抑制脂质在细胞内的积累。Jumn(12)k. Shimamoto et al Relationship between CYPIA induction by indole-Jiang等研究发现I3C能够通过阻断巨噬细胞TRF依赖的3-carbinol or flutamide and liver tumor-promoting potential in rats信号途径来抑制细菌脂多糖引起的炎性反应,抑制急性肺损Arch[J. Toxicol.2011,85:11591166伤小鼠免疫细胞和促炎性细胞因子的浸润。所以BC有良好13)K. Shimamoto et al. Indole3 carbinol enhances oxidative的抗炎作用以及与肥胖相关疾病的预防。 Hongjing Guansponses resulting in the induction of preneoplastic liver cell lesions in等研究发现在大鼠血管损伤后,B3C能够通过对Akt/GSK3βartial hepatectomized rats initiated with diethylnitrosamine [J]途径的抑制作用,抑制大鼠血管平滑肌细胞的增殖以及新生Toxicology.2011,283:109117血管内膜的增生,具有治疗血管增生性疾病的潜力[14)J. A. Crowell et al. Indole-3-carbinol, but not its major digestive prod7结语ct3, 3 diindolylmethane, induB3C通过各种作用机制发挥了较强的肿瘤化学预防效应cytochromes P450 Toxicology and Applied (J]. Pharmacol-和抗肿瘤效应,并且未见即时和远期的毒副作用;而随着对gy.2006,211:115123I3C药学各方面的认识加深,B3C的衍生物的研究也得到了长[15JY.E. Yan et al. Indole-3-carbinol alters placental cytochrome P450IAl and P-glycoprotein levels in rats: A potential role in intensifying足的发展进步。因此,进一步研究其抗肿瘤作用和其他药理fet al intrauterine growth-retardation produced by tobacco smoke [J]作用,将有助于开拓其临床应用前景。参考文献[1]Bradlow HL, et al. Effects of dietary indole-3-carbinol on estradiol me-tabolism and spontaneous mammar〔J. 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