2-噻吩乙醇的合成及工艺改进

2011年39卷第14期广州化工872-噻吩乙醇的合成及工艺改进郑志满,何雪涛2(1中国海洋大学,山东青岛266100;2山东新华制药股份有限公司,山东淄博255005)摘要:以噻吩为起始物料,氢溴酸经氧化剂氧化、溴化、格式反应制得格式试剂,格式试剂与环氧乙烷反应,水解得到2-噻吩乙醇,总收率可达72%以上。与溴素溴化相比该改进更适合工业化生产,环境更友好。关键词:噻吩;氢溴酸;2-噻吩乙醇;溴化;格式反应;工艺改进 Synthesis and Technology Improvement of 2-thiophenene Ethanol ZHENG Zhi -man', HE Xue-tao2 (1 The Ocean University of China, Shandong Qingdao 266100; 2 Shandong Xinhua Pharmaceutical Co., Ltd., Shangdong Zibo 255005, China) Abstract: The method for synthesis of 2- thiophene ethanol was got that using thiophene as starting material, hydro- bromic acid oxidized by oxidants, bromination, reacted with magnesium to obtain grignard reagents, then reacted with eth- ylene oxide, and hydrolyzed to obtain 2-thiophene ethanol. The total yield can be more than 72%. Comparing with di- rect bromination with bromine, the method was more suitable for commercial production and environmentally friendly. Key words: thiophene; hydrobromide; 2-thiophen ethanol; bromination; grignard process; process improvement2-噻吩乙醇(噻吩-2-乙醇)可用于多种药物的合成,它1.2钠试剂工艺是制备[3,2-c]噻吩并吡啶类化合物的关键中间体,也是多种该工艺以噻吩为起始物料,在电子转移试剂条件下,用金属与血小板及血栓有关的心脏血管病及消炎镇痛的新药的前提药钠对噻吩2位金属化反应,而后与环氧乙烷反应,最后水解得目物。随着其下游产品的不断开发,2-噻乙醇的前景将更加标产物反应方程式如下:广阔。随着社会的不断发展,人们环保意识的不断加强,开发环境更加友好,更适合工业化生产的合成工艺迫在眉睫。 Na -THE12-噻吩乙醇合成工艺甲基苯乙烯关于2-噻吩乙醇的合成工艺研究报道较多,目前报道的工 CON. H10,艺主要有丁基锂工艺、钠试剂工艺、酯还原工艺和格式试剂工 OH艺。目前国内主要采用格式试剂工艺法。1.1丁基锂工艺1.3酯还原工艺该工艺以噻吩为起始物料,用丁基锂对噻吩经2位定位金该工艺以2-噻吩乙酸酯为起始物料,用季铵盐做相转移催属化取代,而后与环氧乙烷进行缩合反应得2-噻吩乙醇化锂,化剂,用硼氢化钠还原得目标产物34。反应方程式如下:最后水解得目标产物21。反应方程式如下:OR季铵盐H C.H,Li: -CH,:-CH,CH,1.4格式试剂工艺 OLi H,H该工艺以噻吩为起始物料,经溴素溴化,在四氢呋喃(THF)与金属镁(Mg)反应生成格式试剂,格式试剂与环氧乙烷作用、水解得目标产物5-61。反应方程式如下:作血(10)直程师儿物正发和应用ml88广州化工2011年39卷第14期3562.18cm(H);2878.31cm2931cm;(c-H)1372.98cm(OH);1045.16cm-(C-0)(如图1)。元素分析,%(括号内为理论值):C56.12(56.21),H6.27(6.29)S24.92(25.03)。相对密度d2=1.153g/cm3。 +Mg THF COMgB: B,99887元6从上述各工艺条件来看,丁基锂工艺、钠试剂工艺和格氏试5剂工艺均需要在无水条件反应,其中运用丁基锂工艺时,丁基锂的价格昂贵,反应条件苛刻,制备困难,合成产率为79%左右。4035钠试剂工艺中,噻吩金属钠化前,需将金属钠分割成碎片,然后30在甲苯中做成金属钠分散试剂,而后与噻反应,该反应较为繁20琐,不易操作,难于工业化生产。酯还原工艺中,制备噻吩乙酸10酯的过程需经噻吩乙酰化、 Willgerodt重排、水解、酯化等操作,步骤多,各部收率低,原子利用率低,环境污染严重加之硼氢化钠350030002500200015001000500 Wavenumbers/em还原剂价格昂贵不适于工业化生产。在格氏试剂工艺的基础上,为解决溴素易挥发、对设备腐蚀严重的特点,我们采用了用图12-乙醇红外图谱氧化剂氧化氢溴酸与噻吩同步溴化的合成工艺。2实验部分3结果与讨论2.1主要仪器与试剂噻吩环电子云密度较高,易进行亲电取代反应,如溴化反应。目前2-溴噻吩的传统制备方法主要是在二氯甲烷、氯仿、 Nicolet7osx立叶红外光谱仪,Kr压片美国PE-200四氯化碳和乙腈等有机溶剂中,溴素直接溴化,但该法副反应元素分析仪。高效液相色谱仪;安捷伦HP1100系列。多,溶剂和未反应的噻吩难于回收;另外溴素易挥发,对操作环噻吩、氢溴酸、氧化剂催化剂、亚硫酸钠、金属镁屑环氧乙境危害较大,给操作工人身体健康造成不利影响;溴素渗透力极烷、纯碱。所有原料均为工业级。强,对设备腐蚀相当严重,导致检修费用大量增加。近年来也报2.2试验步骤道了一些高选择性溴化试剂如N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)、溴代(1)溴化反应:将四口瓶架与冰浴槽中,装上冷凝管、搅拌铬酸苯并咪唑盐(BBC)一三溴苯乙酮过溴化苯基三甲胺盐棒及温度计将一定量的氢溴酸(194g)噻吩(200g催化剂等7-8,这些溴化试剂价格相对比较昂贵,成本比较高不适于商(1.5g)投入到四口瓶,并排空。打开夹层将温水并开动搅拌,业化大生产。为解决噻吩溴化过程中的不利影响。本实验室创当反应釜温度降至0℃时,开始滴加氧化剂,釜内温度控制在造性提出了以氢溴酸为起始物料在催化剂作用下经氧化剂氧化0-5℃,缓慢均匀滴加氧化剂,控制滴加速度10~15m/,直(技术保密隐去具体催化剂和氧化剂)再溴化的合成策略。通过至完毕。滴毕,关闭冰盐水,自然升温,控制温度0~15℃,保温改进革除了传统的使用有机溶剂的方法,噻吩即作反应底物又作反应3h,取样测粗品含量,当噻吩含量≤30%时即为反应终点,溶剂,反应在相界面进行,反应条件温和,2-位选择性高。2-溴把有机相分入计量器,水洗三次,用5%的亚硫酸钠水溶液洗涤噻吩收率可达82.54%(文献过溴吡啶氢酸盐溴化产率98%)一次,再用4%的硫酸水溶液水洗直至水层pH7时,洗涤结束3.1反应温度的影响同时取样测上层水层的酸度。将有机层转人蒸馏罐,升温,调真据文献报道随着溴化温度的升高,2,5-二溴噻吩含量将空至0.040~0.055MPa,全回流1h,气温稳定后调回流比:6随着温度的升高含量逐渐升高,而2-溴噻吩的含量逐渐降低。回收噻吩,当顶温升至(60±10)℃时,回收噻吩结束逐渐提高因此选择噻吩:氢溴酸:氧化剂=1:1:0.9的条件,对噻吩进行真空度至-0.095MPa,回流比1:8,当气温上升至(80±10)℃溴化。温度对溴化收率的影响见表1时,取样测含量,当溴噻吩含量大于98%后收集成品,当釜温上升至135℃时,蒸馏结束,得成品319.91g,收率82.54%,含量表1温度对2-溴噻吩收率的影响99.53%。IR:3016,1509,1405,1209,984,678cm-。元素分温度/℃-10-50510析,%(括号内为理论值):C29.22(29.45),H1.83(1.86),2-溴噻吩收率/%83.7583.2882.5481.7881.06S19.52(19.67),Br(49.02)。相对密度d2=1.684(2)格氏反应:将配量的四氢呋喃(880mL)投入2000mL从表1可看出,随着温度的降低2-溴噻吩收率逐渐升高,格氏反应罐,投入镁屑24.5g,溴噻吩5.5g,开搅拌让其自然引原因是随着温度的降低,噻吩2位溴化的选择性增加,多溴化物发,至釜温明显快速上升并有回流液滴下后,开始滴加剩余的的量减少。尽管温度低有利于2-溴噻吩收率的提高,在实际生154g溴噻吩,控制温度30~40℃,滴毕,保温搅拌反应2h,得格氏试剂。开冰盐水将格氏试剂冷却到7~9℃,通配量环氧乙产中考虑易于操作的特点,所以最合适的反应温度0~5℃。烷,通毕,自然升温3小时,再控制温度(50±5)℃,保温6h,而3.2物质的量对溴化物的影响后冷却15℃左右。滴加配量水,水解,萃取分层,有机层经蒸在0~5℃条件下,固定氢溴酸和噻吩的物料配比,改变氧馏精馏得成品11218g含量987收率gi(下转第151页)2011年39卷第14期广州化工151·提供依据。参考文献[1]赵国平论实践教学与理论教学的关系[]中国成人教育,20103结论国平(11):127-128“实践是检验真理的唯一标准”,基础理论知识源于实践,创[2]李长庚,孙克辉,盛利元高校理工类专业生产实习模式改革的探索与实践[]电气电子教学学报,2003,6(3):12-14新能力的培养在实践中体现,个体的素质的提高更是需要实践[3]李静,郁汉琪,殷生构建高校实践教学质量监控体系的初步探的磨练。加强实践教学,要彻底根除“重理论,轻实践”的错误思讨[中国电力教育,2010(28):130-131想,要“以需求为依据,以就业为导向”构建新型的实践教学模[4]杨瑞军.实践教学评价体系的研究[]机械管理开发,2010,25式。(4):158-161.(上接第88页化剂的量达到控制溴源的目的,考察同一氧化剂不原料配比量,产品收率开始下降。对产品收率的影响见表2。4结论表2原料配比对2-溴噻吩收率的影响氧化剂/mol氢溴酸噻吩2-溴噻吩收率/%(1)氧化法制备2-溴噻吩乙醇的较佳条件是:温度控制在0~5℃,噻吩:氢溴酸:氧化剂=1:1:0.9(mol),反应时间0.8178.324h。0.982.5(2)通过该技术改进略去传统的溴化时使用有机溶剂的弊1.080.18端。(3)使用氧化溴化法制备2-溴噻吩策略,极大改善了操作1.11178.79环境,延长了设备的使用寿命,降低了设备检修费用。溴化收率1.276.24能达到82.54%从表2可看出,氧化剂物质量低于0.8时,2-溴噻吩的收率参考文献较低氧化剂配比不足时溴反应比较充分但噻吩损失的量比较[1]杨海玉,白金,李长波,等2-噻吩乙醇的合成技术及其在药物中大;当氧化剂超过1.1倍时,2-溴噻吩的收率也出现偏低的现象,的应用].化学与黏合,2007,29(6):435-438.氧化剂过量时,增加了副产物的量,降低了2-溴噻吩的收率。[2】 Auterive. Process for the Preparation of thieno pyridine deriva3.3溴化反应时间对产率的影响 tives:us,4127580[p].1978-11-28在温度控制在0~5℃,噻氢溴酸:氧化剂=1:1:0.93]yamakatomio,05,::03amkTomi,Mk《NdimaHiwBICem.S.ullhesoc(mol),反应时间对2-溴噻吩收率的影响见表3。],1991,64(9):2730-2734 [4] Berk Scott C, Kreutzer Kristina A, et al. J Am Chem. Soc. Japan,表3溴化时间比对2-溴噻吩收率的影响1991,1(3):5093-50955]申东升经格氏反应合成噻乙醇的研究[J]精细石油化工2001实验序号溴化时间/h收率/%(3):30-31.74.26123424686]季永新噻吩乙醇的合成研究[J]化学时刊,2000(9):46化82.537]黄林平,陈立功有机中间体2-溴噻的合成研究[]吉林化工学院学报,2007,24(1):21-2583.288]林原斌,梁春根.2-溴噻的简便合成[J]湘潭大学自然科学学81.23报,1998(3):92-9 [9] Lin Yuanbin, Liang Chungen Convenient Synthetic Procedures For 2-由表3可看出,溴化反应时间为4~6h时,2-溴噻吩收率 Bromothiophen[ J]. Natural Science Joumal of Xiangtan University,1998,9:91-93较高;反应时间短时,反应不完全;时间过长时,增加副产物的