Tofacitinib的合成

中国医药工业杂志Chinese Journal of Pharmaceuticals 2013, 44(4)●321●6化学药物与合成技术Tofacitinib的合成张仲奎，匡春香*(同济大学化学系，上海200092)摘要: 4- 氣-7H-吡咯并[2,3-dJ] 嘧啶(2) 经保护、取代、脱保护得到N-[(3R,4R)-1-苄基4甲基哌啶.3-基]-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(7)，7脱苄基后无需分离，直接与氰乙酸乙酯缩合得到抗类风湿性关节炎药tofacitib,总收率约57% (以2计),纯度99.4%。关键词: tfacitinib; JAK 抑制剂;抗类风湿性关节炎药:合成中图分类号: R971*.1文献标志码: A文章编号: 100 8255 (2013)04-0321-03Synthesis of TofacitinibZHANG Zhongkui, KUANG Chunxiang*(Dept. ofChemistry, Tongji University. Shanghai 20092)ABSTRACT: Tofacitinib, an anti-rheumatoid arthritis drug, was synthesized from N-[ (3R,4R)-1-benzyl-4-methylpiperidin-3-yl]-N-methy1-7H- pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4 amine(7) by removing the benzyl group and condensingwith ethyl cyanoacetate in one-pot synthesis. The intermediate 7 could be obtained from 4-chloro-7H pyrrolo[2,3-dJpyrimidine (2) by protection, substitution and deprotection. The total yield of tofacitinib was about 57% (based oncompound 2) with purity of 99.4%.Key Words: tofacitinib; JAK inhibitor; anti-rheumatoid arthritis drug; synthesisTofacitinib(1)，化学名为[ (3R,4R)-1-氰乙酰间体的合成[6.]。文献[4] 用对甲苯磺酰氯(3)对4-基-4-甲基哌啶-3-基]-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(2) 进行保护得到4-嘧啶-4-胺，是由辉瑞公司研发的抗类风湿性关节氯-7-对甲苯磺酰基吡咯并[2,3-d] 嘧啶(4), 4炎口服JAK抑制剂012,目前已完成I1期临床研究。与 5进行取代反应制得N-[(3R,4R)-1-苄基-4-1系第一代口服治疗类风湿性关节炎药物3)，同时甲基哌啶-3-基]-N-甲基-7-对甲苯磺酰基吡咯也可治疗自身免疫性疾病和器官移植排斥。并[2,3-d]嘧啶-4-胺(6)，6经两步脱保护得到1的合成路线报道较少[4.s]，且多集中在1.苄N-[ (3R,4R) -4-甲基哌啶-3-基]-N-甲基-7H-吡咯基-4-甲基-3-甲胺基哌啶二盐酸盐(5)及类似中并[2,3-d]嘧啶-4-胺(8)，8与氰乙酸乙酯反应得到1，总收率约38%。收稿日期: 2012-12-03本研究对合成工艺进行了如下改进。制备4时，基金项目:国家自然科学基金项目(21272174)、上海市生物医药重将3和2投料比由9 : 16改为2 : 1;延长低温反.点项目(08431902700)作者简介:张仲奎(1987-)，男，硕士研究生，专业方向:有机合应时间，收率与文献[4]相当,成本降低。制备6时，通信联系人:匡春香(1964-)， 男，教授,从事新药分子设计与合将4和5的投料比由2 : 1变为1.2 : 1，收率为成、过渡金属的催化与合成。86% (文献中国煤化工文献[4) 用异Tel: 021-65983191Email: kuangcx@tongji.edu.cn丙醇-水(5:MYHCNMHG间长且条件苛322 ●中国医药工业杂志Chinese Joumal of Pharmaceuticals 2013, 44(4)刻，后处理较麻烦;本研究改用乙醇做溶剂，室温8.05 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.47(d, J=8.4 Hz, 2H), 6.96(d,8h即可完成，过滤后直接进行下步反应，操作简J=4.0 Hz, 1H), 2.37(s, 3H)。化。制备1时，文献(4) 用三乙胺做催化剂，收率N-[ (3R,4R)-1-苄基4-甲基哌啶-3-基]-N-甲仅65%;本研究改用1,8-二氮杂=环[5.4.0] 十- -基-7-对甲苯磺酰基吡咯并[2,3-d] 嘧啶-4-胺(6)碳-7-烯(DBU)，以N-[(3R,4R)-1-苄基-4-甲基将4(18.5 g, 0.06 mol)、5( 按文献(61制得，哌啶-3-基]-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]- 嘧啶-纯度≥98.5%，14.6g， 0.05 mol)、碳酸钾(20.7 g,4-胺(7)计收率达83%。改进后的总收率提高至0.15 mol)和水(150 m1)加至氮气保护的反应器中, .57%，1 的合成路线见图1。加热回流反应10h。冷却至45~55 C,加入乙腈实验部分(30 ml)，保温1 h后冷却至室温搅拌5 h,过滤，4-氯-7-对甲苯磺酰基吡咯并[2,3-d] 嘧啶(4)滤液用水(50 m1)洗涤，干燥得白色固体6(21.1 g,氮气保护下将丙酮(100 ml)、3(38.1g, 0.2 mol)86% ), mp 181.2~ 183.5 C (文献[41:收率和2(15.4g，0.1 mol)冷却至-5~5 C, 5 C以82%，mp 181.7~ 184.4 C)。'H NMR (400 MHz,下加入2.5 mol/L氢氧化钠溶液(100 ml),升至CDCI,) 8: 8.36(s, lH), 8.07 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.44(d,室温搅拌5h。过滤，滤饼用丙酮-水(1 : 1)洗J-4.4 Hz, 2H), 7.24 ~ 7.37(m, 7H), 6.67 ~ 6.68 (m,涤，于40~ 50 C减压干燥，得白色固体4(27.4g，1H), 5.14(brs, 1H), 3.45 ~ 3.57(m, 5H), 2.74~89% )，mp 139.4~ 146.5 C (文献[4):收率2.83 (m, 2H), 2.56~ 2.58(m, 1H), 2.39(s, 3H),90%，mp 140.2~ 147.7 C)。'H NMR (400 MHz,2.31 ~ 2.33 (m, 1H), 2.13(brs, 1H), 1.65~ 1.74(m,DMSO-d}) 8: 8.83(s, 1H), 8.13(d, J=4.0 Hz, 1H)，2H), 0.91 (d, J=7.2 Hz, 3H)。C1NaOHHzC-SO2C1(CH)2CO, -S~5CHyyCH3H,,CHCH3550%NaOHK2CO, H2O,回澆回流CH,H2, Pd(OH)2CHNNCAcOH, EtOH,室温8中国煤化工图11 的合成路线MHCNMHG中国医药工业杂志Chinese Journal of Pharmaceuticals 2013, 44(4)●323●N-[ (3R,4R)-1-苄基4甲基哌啶-3-基]-N-甲313[M+H]*; 'H NMR (400 MHz, CDCl,)8: 10.57基-7H-吡咯并[2,3-d] 嘧啶-4-胺(7)(brs, 1H), 8.20(s, 1H), 7.46(d,J=4.0 Hz, 1H), 6.55 (d,向氮气保护的反应器中加入50%氢氧化钠溶液J= -4.0Hz, 1H), 5.24~ 5.25 (m, 1H), 4.19 ~ 4.23 (m,(200 ml)和6(24.5 g, 0.05 mol),加热回流反应5 h,2H), 4.05 ~4.10(m, 1H), 3.80~ 3.85 (m, 1H) ,冷却至70~90C,加入水(300ml),冷却至室温,3.60 ~ 3.67(m, 1H), 3.49 ~ 3.54(m, 1H), 3.40(s,静置1 h。过滤，滤饼用水(100 ml)洗涤，得灰褐3H), 2.49~ 2.52(m, 1H), 1.93~ 1.97(m, 1H),色固体7(15.1 g, 90%),mp 66.5~69.2 C (文献"!1.76 ~ 1.81 (m, 1H), 1.09 (d, J=7.0 Hz, 3H)。收率90%，mp67~69 C )。'H NMR (400 MHz,CDCl)8: 10.87 ~ 10.98(m, 1H), 8.27(s, 1H) ,参考文献:7.26 ~ 7.34 (m, 5H), 7.03(d, J=3.2 Hz, 1H), 6.58(d,[1]范鸣.抗类风湿性关节炎药Tofacitinib [J]. 药学进展,2011, 35(10): 480.J=3.2 Hz, 1H), 5.22(br s, 1H), 3.64(s, 3H), 3.50(s,2H), 2.90(dd, =11.2、7.2 Hz, lH), 2.75(brs, lH),[2] Jiang JK, Kamran G, Francesca D, et al. Examining thechirality, conformation and selective kinase inhibition2.65(dd, J=11.2、3.6 Hz, 1H), 2.22 ~ 2.34 (m,of 3-((3R,4R) -4-methy1-3- (methyl(7H-pytrolo[2,3-2H),1.70 ~ 1.87 (m, 2H), 0.98(d,J=6.8 Hz, 3H)。dJpyrimidin-4-yI) amino) piperidin-1-yl)-3-oxopropanenitrileN-[ (3R,4R) -4-甲基哌啶-3-基]-N-甲基-7H-(CP-690,550) [J]. J Med Chem, 2008, 51 (24): 8012-8018.吡咯并[2,3-d]嘧啶4-胺(8)3] Dolgin E. Companies hope for kinase inhibitor JAKpot [J].含水50%的20% Pd(OH)2/C(1 g)、乙醇Nat Rev Drng Discovery, 2011, 10(10): 717-718.(40 ml)、7(6.7g, 0.02 mol)和乙酸(1.2 g, 0.02 mol)[4] Ruggeri sG, Hawkins JM, Makowski TM, et al. Pyrrolo[2,3-dJpyrimidine derivatives; their intermediates and synthesis:于室温通入氢气，常压反应7 h至不再消耗氢气后wo, 2007 012953 [P]. 2007-02 01.继续反应1h,用氮气冲洗3次,通氨气至pH8,过滤，[5] Mark EF,Todd AB, William HB, et al. Discovery of无需分离，所得8直接进行下步反应。.CP-690,550: a potent and selective Janus kinase (JAK)Tofacitinib (1)inhibitor for the treatment of autoimmune diseases and向氮气保护的反应器中加入上述反应液、DBUorgan transplant rejection [J]. J Med Chem, 2010, 53 (24):(0.6g，4 mmol)和氰乙酸乙酯(4.6 g, 0.04 mol)，8468-8484.室温反应8 h,加入二氯甲烷(30 m1) ,用水(10 mlx3)[6] David HBR, Stefan A, Cai WL, et al. Development ofa scaleable route for the production of cis-N-benzyl-3-洗涤，减压浓缩，剩余物经硅胶柱色谱分离(洗脱methylamino4- methylpiperidine []. Org Process Res Dev,剂:乙酸乙酯)，于40~ 50 C减压干燥，得淡2003, 7(1): 115-120.黄色固体1(5.2g，以7计收率83%) (文献[4):[7] Cai WL, Colony JL, Frost H, et al. Investigation of57%)，mp 123.2~ 126.8 C。纯度99.4% [HPLCpractical routes for the kilogram-scale production of cis-3-归一化法:色谱柱Agilent TC-C18柱(4.6 mmxmethylamino 4-methylpiperidines [J]. 0rg Process Res Dev,150 mm，5 μm);流动相70%甲醇;检测波长2005, 9(1):51-56.254 nm;柱温23 C;流速1.0 m/min]。MS (m/z):S44-09由伯醇立 体选择性合成1,2-二醇衍生物Hermange P烷基)醚，发生a取代反应，产物构型与二苯基脯氨基(叔等[Tetrahedron Lett, 2013, 54: 1052]丁基二甲基硅烷基)醚的构型相同，然后加入NaBH,还原为伯醇在PhI(OAc)2. TEMPO(2,2,6,6- 四甲基哌啶N-氧化不对称2-苯甲酰氧基醇。10 例收率20%~ 52%,产物ce值物)作用下以THF为溶媒发生氧化反应生成醛，不经处理直91% ~ 94%。中国煤化工接加入BPO(过氧化苯酰)、二苯基脯氨基(叔丁基二甲基硅YHCNMH G .[温颖玲摘]