聚乙二醇修饰技术研究进展 聚乙二醇修饰技术研究进展

聚乙二醇修饰技术研究进展

  • 期刊名字:上海化工
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  • 论文作者:施险峰,詹家荣,廖本仁
  • 作者单位:上海华谊(集团)公司技术研究院
  • 更新时间:2020-03-23
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论文简介

上海化工Vol32 No 12Shanghai Chemical Industry综述聚乙二醇修饰技术研究进展施险峰詹家荣廖本仁上海华谊(集团)公司技术研究院(上海200333)摘要介绍了聚乙二醇修饰技术在蛋白质和多肽类等药物中的应用,论述了聚乙二醇修饰对蛋白质和多肽类等药物性质的影响修饰技术在药物研究中的应用。关键词聚乙二醇修饰药物蛋白质多肽中图分类号R9776;R9142化学药物、蛋白质药物和多肽类药物在产生作水动力学体积并且没有免疫原性。当偶联到药物分用的同时,一般都存在自身无法克服的问题,如较短子或药物表面时,可以将其优良性质赋予修饰后的的作用周期、较大的免疫原性及毒副作用。通过采用药物分子,改变它们在水溶液中的生物分配行为和新型的聚乙二醇修饰及缓释控释技术( PEGylation,溶解性,在其修饰的药物周围产生空间屏障减少药聚乙二醇化技术),可对现有的蛋白质、多肽以及一物的酶解,避免在肾脏的代谢中很快消除,并使药物些天然药物成分做适合生理应用的改造,使其具有能被免疫系统的细胞识别。聚乙二醇类修饰剂的药增长的生理半衰期降低的毒副作用,从而获得更好物动力学性质因它们的相对分子量和注射给药方式的治疗效果1977年, Abuchowski等首先应用聚乙而异,分子量越大,半衰期越长。经过细胞色素P450二醇修饰药物蛋白,结果修饰后的蛋白质疗效优于系统的氧化作用,PEG分解成小分子PEG,经胆汁未修饰的原型药物。蛋白质和多肽类药物的聚乙二排泄。醇修饰技术已成为药物化学修饰研究领域的热点四。3聚乙二醇修饰及相关技术1聚乙二醇(PEG)的分子特性31药物的聚乙二醇修饰聚乙二醇(PEG)是经环氧乙烷聚合而成的,由重药物的聚乙二醇修饰即PEG化,是将活化的聚复的氧乙烯基组成。PEG不仅具有良好的水溶性也乙二醇通过化学方法偶联到蛋白、多肽、小分子有机能溶于二氯甲烷、NN-二甲基甲酰胺、苯、乙腈和乙药物和脂质体上。其中研究得最多的是蛋白质的醇等有机溶剂,具有线性(相对分子量5000~30000)PEG修饰始于20世纪70年代。药物经PEG修饰或支化(相对分子量40000~60000)的链状结构线后,往往会具有以下优点:(1)更长的半衰期;(2)较性PEG分子式为H-(0-CH2-CHl2-OH普通的聚乙低的最大血药浓度;(3)血药浓度波动较小;(4)较二醇两端各有一个羟基,若一端以甲基封闭则可得少的酶降解作用;(5)较少的免疫原性及抗原性;(6)到甲氧基聚乙二醇(mPEG),线性mPEG的分子式较小的毒性;(7)更好的溶解性;(8)用药频率减少;为CH-(-CH2-CH2)-OH,在多肽和蛋白质的聚乙(9)提高病人的依从性提高生活质量降低治疗费二醇化修饰研究中应用最多的是mPEG的衍生物。用;(10)脂质体对肿瘤有更强的被动靶向作用。2聚乙二醇的生理特性修饰途径对蛋白和多肽主要有氨基修饰(包括N端氨基的酰化修饰、赖氨酸侧链氨基的酰化修饰聚乙二醇是中性、无毒且具有独特理化性质和N端氨基的烷基化修饰)羧基修饰、巯基修饰,还有良好生物相溶性的高分子聚合物也是经FDA批准其他如控制pH实现SC-mPG选择性修饰蛋白质的极少数能作为体内注射药用的合成聚合物之一。中的组氨酸侧链的咪唑基团和用谷氨酰胺转氨酶将聚乙二醇具有高度的亲水性,在水溶液中有较大的 mPEG-NH2转移到蛋白质的谷氨酰胺侧链上,实现科委项目:上海市2005年度青年科技启明星计划(05QMB1418)第一作者简介:施险峰男1976年生工程师工学硕士主要从事医药中间体的研发工作第12期施险峰等:聚乙二醇修饰技术研究进展31对谷氨酰胺的选择性修饰,其中主要是对N末端或饰,1991年第一种用PEG修饰的蛋白药物PEG赖氨酸侧链氨基进行酰化修饰,因为蛋白和许多多ADA四被FDA批准上市近几年上市的有PEG干扰肽结构中存在多个氨基,所以控制和确定修饰位点素、PEG-GSF、PEG生长抑素5。目前处于临床前研及修饰程度一直是蛋白和多肽的聚乙二醇修饰中的究的PEG修饰蛋白药物有几十种,处于临床实验难点,肽类化合物合成中可以通过采用适当的保护的有:超氧化物歧化酶(即将上市, Enzon公司)、白策略来实现对氨基的定点修饰,而有机小分子药物介素-2(Ⅱ期, Chiron公司)、水蛭素(Ⅱ期, BASF AG的PEG修饰途径主要是将PEG与这些小分子药物公司)抗TNFa抗体片段(Ⅲ期, Pharmacia公司)、上的-OH、-NH2-COOH相偶联,如待修饰的小分子牛血红蛋白(I期, Enzon公司)抗-PDGF抗体片段药物不具备这些功能基团,可通过化学方法引入(Ⅱ期, Celltech公司)。32聚乙二醇修饰的相关技术4.2肽类化合物PEG修饰的研究进展PEG修饰的相关技术主要有以下三个方面肽类化合物PEG修饰的研究晚于蛋白质的相321PEG相对分子量的选择关研究,近年来也取得了一些进展,如鲑降钙素、表现在普遍采用的是分子量大于20000的高分皮生长因子的PEG修饰产物的半衰期和生物活性子量PEG作为修饰剂。分子量的选择要综合考虑生显著高于原型药物。尤其是肽类化合物在聚乙二醇物活性和药代动力学两方面的因素。已有的研究证定点修饰方面较蛋白质更易于实现。在肽类化合物明,修饰的蛋白药物在体内的作用时间与偶联的的PEG修饰研究中应用最普遍的是mPEG,先在PEG数量和相对分子量成正比,在体外的生物活性mPEG的末端引入羧基、氨基或其他活性基团,或者与偶联的PEG数量和相对分子量成反比,应用分子制备经mPEG修饰的氨基酸衍生物,再利用固相或量过大的PEG修饰蛋白药物会导致药物丧失绝大液相法将其偶联到肽序列中去,实现对多肽的N部分的生物活性。以往采用低分子量(<20000)的端C端及某些氨基酸侧链的聚乙二醇化修饰。PEG修饰蛋白药物结果显示出修饰后的蛋白药物43PEG修饰脂质体较原型药物在生物活性和药代动力学性质上没有本PEG修饰后的阿霉素脂质体与原型药物相比质的改变,修饰时具体的PEG分子量的选择要根据降低了心脏毒性,增强了病人的耐受性,在体内发挥实验确定,一般选择分子量在4000060000范围内控释和靶向药物的作用的PEG作为修饰剂。44PEG修饰有机小分子药物322蛋白质修饰位点的选择PEG修饰的喜树碱已进入I期临床试验,适当PEG修饰时要根据蛋白质构效关系的分析,选的PEG修饰后的紫杉醇较修饰前有更好的治疗效择不与受体结合的蛋白质表面残基作为修饰位点,果溶解性选择性和半衰期。这样修饰后的蛋白质能够保留较高的生物活性。有机小分子药物的修饰位点与生物活性无关。理想的5前景展望PEG修饰技术是根据要修饰的位点选择适当的随着PEG化学的高速发展、许多PEG衍生化PEG得到均一性的产品。试剂的商品化,PEG修饰药物的优越性日益体现,323其他化学因素PEG修饰蛋白药物的陆续上市,可以预测药物的PEG修饰反应需要高度的特异性和温和的反PEG修饰研究将得到越来越广泛和深入的重视,特应条件,为得到高产率的、均一的目的修饰产物,实别在提高蛋白、多肽药物的稳定性、延长半衰期,降验过程中要控制反应体系的pH值、药物浓度、反应低抗肿瘤药、抗真菌药、抗生素免疫抑制剂的毒副物间的计量关系、反应时间、反应温度。作用和提高这些药物的靶向性等方面PEG修饰更4药物PEG修饰的研究及应用进展具有持续的魅力和非常广阔的前景。参考文献41蛋白药物修饰的研究及应用进展[1] Abuchowski A, Van Es T, Palczuk NC,et al. [] Biol Chem,蛋白药物的PEG修饰已卓有成效,国际知名的制药公司已经或正在积极推进蛋白药物的PEG修2] Reddy K R, Ann Pharmacother2,00491上海化工第32卷[3] Pool R [].Science, 1990, 248: 30343:1666.[4 Takacs MA, Jacobs SJ, Bordens RM, et al. [J]J Interferon阿6]吴洁,刘景晶胡卓逸药学进展,200,263):146-1Cytokine Res, 1999, 19: 787]李力郑意端.中国临床药理学杂志2003,19(3:22[5] Zeuzem S, Feinman VS, Rasenack J, et al. [J]. NEJM, 2000收稿日期:2007年11月Research Progress on PEG ModificationShi xianfeng Zhan Jiarong Liao BenrenAbstract: The technology of PEG modification on protein and peptide drug is reviewed. The influence on thenature of modified protein and peptide is reviewed. The application of PEG modification on the drug research isreviewedKeywords: Polyethylene glycol; Modification; Drug: Protein; Peptide填补分析化学行业空白以及在医药品方面从研发到申请日本最大综合化学分析公司进驻中国来育成的高端分析技米及告询服2007年11月12日,住化分析已引起全社会的广泛关注,不只是务能力通过对中国各产业的研究技术(上海)有限公司开业新闻发在制造、加工、建筑、能源等传统产开发支援、工厂支援,以“安全·安布会在上海举行。这是国内第一家业,电子信息、航天航空等高新技心”及“生产·技术开发中诸问题的综合化学分析公司,填补了长期以术领域也都受到不同程度的制约。解决”为主题,为中国提供广泛的来这一行业的空白。因此国家和各省市都出台相关政分析业务服务。目前我国的化学分析行业都策,加大对高级技师培训考核的资SAES的主要受托分析业务是化学分析师作为个体直接为企金授入和扶持力度,培养更多高技为:(1)各种研究开发支援、制造工业服务,而尚未成立专业的化学分能人才,满足各行业的人才需求。厂的支援分析(环保、产品品质管析公司。住化分析技术(上海)有限相比分析师的个人贡献,综合理分析、故障解析);(2)电机·电子公司(简称SAES)是日本住化分析的分析公司显然更有优势。它可以部件及汽车材料等环境负荷物质中心在中国设立的分公司。其前身充分利用自身长期积累的技术和的测定(RoHS);(3)化学品原料·工是日本住友化学工业株式会社的经验,通过专业的分析技术开发,业材料分析;(4)VOC(挥发性气分析部门,自1972年独立以来,业提供准确可靠的数据,协助各研究体)分析汽车·电子部件);(5)提供务除一般化学原料和产品以外,还机构和企业设计更优化的流程,制上述相关项目的技术咨询环境保拓展至环境、医药、电子等诸多方造高质量的产品,以及创造更安全护技术咨询及其他相关技术服务。面,如今已发展成为日本国内最大的生产环境。同时,相比分析师个SAES下期的目标是:扩大上的综合性化学分析公司。这次在中人,综合分析公司还可提供其他相述事业的受托范围,实施残留农国设立的分公司,是其继新加坡之关技术支持如怎样缩短生产时间、药、动物药、菌类等方面的测定,积后在海外设立的第二个分析据点。提高生产效率、降低综合成本等。·极地开拓农业用土壤等的分析业化学分析用途广泛,生物、环株式会社住化分析中心位于务。在事业展开过程中,SCAS总公境、医药、食品、畜牧等均与之有着中国上海市闸北区,100%出资设立司将在营业及技术支援等方面进密切联系,并在工业生产、国防建了分公司——住化分析技术(上海)行全面的支援。公司的目标是成为设、医药保健、社会法制、环境保有限公司,即将开始营业。公司作能够为今后分析外包急速发展、扩护、能源开发、生命科学等领域得为日本最大规模的综合分析公司,大亚洲地域、提供广泛地分析服务到应用和发展。包括化学分析师在在环境、半导体·电子部件评价、汽等业务的国际性综合分析集团。内的各种高技能人才严重短缺早车化学,食品等方面的产业支援(涂闽)

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