分子成像技术及应用

第19卷第4期河南教育学院学报(自然科学版)Vol 19 No 42010年12月Journal of Henan Institute of Education( Natural Science Edition)Dee.2010:10.3969/jisn,1007-0834.2010.04.007分子成像技术及应用杨阔2,张小琴3,宋永,秦天莺3(1阿坝师范高等专科学校电子信息工程系,四川成都6l1741;2.电子科技大学物理电子学院,四川成都610054;3.西南民族大学生命科学与技术学院,四川成都610041)摘要:分子威像是近年来出现的一个将分子生物学与在体威像相结合的新领城.它可以使细胞功能可视化,并且能在生物活体内部无创地跟踪分子过程讜领城的技术还可以用于许多疾病诸如癌症、神经和心血管疾病的早期诊断同时,这项技术还可以通过优化新药物的临床前和临床测试来改进临床治疗,这将会由于其旱期和准确的诊断而带来很大的经济影响,可以预见分于咸像技术的迅速发展可能导数临床医疗的重大变革该文就分于成像技术及其应用作一综述关键词:分于威像;分于探针;荧光成像;核磁成像;量子点中图分类号:0436文献标识码:A文章编号:1007-0834(2010)04-0017医学影像技术的发展可以分成结构成像、功能成像和分子成像三个阶段分子成像,广义地可定义为在分子与细胞层次对活体状态下的生物过程进行定征和测量这一定义强调“活体状态"( In vIvo),强调对“生物过程”的定量测量,强调在“分子与细胞层次上”的测量而不强调对分子或细胞本身的测量也有人给出了另一个对生物医学工作者来说更完善的定义:“利用体外成像检测器在细胞和分子层次上对活体动物模型系统和人体的生物学过程进行定征和测量”(相对于传统的活检分子成像的特点是:无创检测,动态采集和全面反映分子成像技术涉及信息科学、放射医学、化学物理学、生物学、核医学和临床医学等多个学科”,它是一门新兴的交叉学科近年来由于红偏移光蛋白感应荧光底物、近红外靶标荧光造影剂等具有较高组织穿透力的荧光探针技术有了长足的发展荧光成像技术开始用于小动物模型内部特异生物大分子活动规律的在体跟踪和测量,光学分子成像技术是整个领域新的热点研充方向,核素标记的分子成像是当今分子成像的主流,核素标记的分子成像虽然已经应用于临床,但是仍然存在大量需要解决的基础科学问题荧光标记的光学分子成像正处于发展的初期是分子影像学领域面临突破的重点研究方向在以上提到的分子成像技术中,光学成像技术具有其他模态无法同时兼有的优点而在此领域备受关注,因为它在特异性、灵敏性、实时性和安全性等一系列重要指标上具有明显的优势尽管光学分子成像理论和技术在很多方面远未成熟,但它在生命科学研究中却具有重要的应用价值,已经引起了研究人员的广泛重视1分子成做的关键技术分子成像的关键技术主要包括分子探针技术、系统测量技术以及数据分析与处理技术三个方面1分子探针技术分子探针是一种特殊的分子,它是分子成像技术的关键,它将特殊分子引人组织体内与特定的分子(被称为靶分子)特异性结合时产生信号,在体外可采用核磁共振(MRI)”,正电子发射计算机层析(PET)0-1、CT和单光子发射计算机层析( SPECT)、超声以及光学设备进行成像-.表1列出了各种分子成像设备中的分子探针特性对小分子荧光探针来说,一般由两部分组成:荧光团以及与受体专一性高亲和力结合的配体受体与目标蛋白质融合,通过受体与配体的相互作用来标记蛋白质,在分子成像中,对小分子荧光探针的要求是:能够与受体专一性稳定结合,使其在进行监测的较长时间(几个小时)内保持稳定性;应该可以穿过细胞膜并且无毒;探针尽可能地设计成一定的模式,使得多种荧光团能够方便地结合,背景噪音水平尽可能低选择合适的受体可以实现对蛋白质位点专一性结合对于受体的选择有以下两个要求:①受体与目标蛋白质融合后必须能够被基因表达;②受体应该尽可能小,以致不干扰目标蛋白质的正常生理功能因此较理想的受体是一段短序列的肽链并且能够插入目标蛋白质的许多位点而选择适合的受体一配体对可以实现对蛋白质高灵敏度高亲和力结合.一般说来,受体与配体的结合应当尽可能快速进行,有利于监测时间敏感性的生理过程.受体一配体的作用一般包括半抗原一抗体、生物素一抗生物素蛋白、酶一底物、联砷荧光物质与富含半胱氨酸的肽链之间的作用等.常收稿日期:201008-29中国煤化工基金项目:四川省教育厅科研项目(10zC059);阿坝师范高等专科学校CNMHG作者简介:杨阔(1980-),男,四川安岳人,阿坝师范高等专科学校电子思⊥程票卿,电丁件议人于物理电子学院在读博土研究生,研究方向:物理电子学、生物电磁学河南教育学院学报(自然科学版)2010年见的荧光分子探针有: FLASH型探针、AGT型探针、 Halo Tag型探针、PCP、ACP型探针、F36V型探针、“ Click"反应型探针等.6-1豪1各种分子成像设备的分子探针特性分子探针分子探针对生物体是否可用于成像设备定量程度类使用数量人体扫描MRI无需探针无放射性同位素标记,半衰期很短的核素直接或间接纳克标记无需探针未应用未应用辐射以放射性同位素标记,纳克半衰期很短的核素可以直接或间接标记可结合造影剂,效果更好无可以荧光成像荧光染料或荧光蛋几百万个微克荧光染料可能有白标记目前没有,在研充过程中细胞生物体自发光成像无需探针,需底物几百个细胞毫克目前没有1.2分子成像技术分子成像技术包括超声、正电子发射断层成像、CT、单光子发射断层成像、光学成像和核磁共振超声成像利用超声微泡造影剂介导来发现疾病早期在细胞和分子水平的变化,传统CT和超声成像技术是基于成像对象的理化特性,反映的是疾病的终末期状态,无法反映疾病早期发生、发展的分子变化和疾病的性质随着具有更高的分辨率与灵敏度的微CT出现这项传统技术也进入分子成像领域,主要用于肿瘤学和骨科方面的研究.2.1核磁成像核磁共振的基本原理是原子核能够自旋从而产生自旋磁场原子核带正电并有自旋运动,其自旋运动必将产生磁矩称为核磁矩,在外磁场中,原子核自旋角动量的空间取向是量子化的依据核磁矩与自旋角动量的关系,核磁矩在外磁场中的取向也是量子化的在外磁场中,具有磁矩的原子核具有相应的能量可见,原子核在外磁场中的能量也是量子化的由于磁矩和磁场的相互作用自旋能量分裂成一系列分立的能级相邻的两个能级之差△E=yB用频率适当的电磁辐射照射原子核,如果电磁辐射光子能量h恰好为两相邻核能级之差△E,则原子核就会吸收这个光子,发生核磁共振的频率条件是:A=γhB=γyhB/2τ对于确定的核,旋磁比γ可被精确地测定,可见,通过测定核磁共振时辐射场的频率v,就能确定磁感应强度反之,若已知磁感应强度即可确定核的共振频率.当有外加磁场时,原子核的磁场发生变化从而对外表现出磁性当没有外加磁场时,原子核的磁场方向杂乱无章,所以被检测目标呈磁中性,当停止外部磁场,被磁化的原子核把吸收的能量释放出来恢复到它以前的状态,这一恢复过程为弛豫过程磁共振成像的最大优点是它是目前少有的对人体没有任何伤害的安全、快速、准确的临床诊断方法12.2核素成像核素成像主要有两种模式即单光子发射断层成像( SPECT)和正电子发射断层成像(PET),常用于追踪小量标记基因药物和进行基因治疗中载体的传送研究,发现易于为核素标记的既定靶目标底物的存在等方面在目前的分子影像学研究中占据着极其重要的地位·由于伽玛射线具有很强的组织穿透性,较高的探测灵敏感性不会因为分子探针深度的增加而减弱.核素成像最显著的优点是具有较高的灵敏度PET的不足之处是需要回旋加速器产生放射性同位素,而同位素的半衰期较短,且不宜同时检测多种探针,且设备价格昂贵相对PET来说, SPECT最大的缺点就是只能够进行半定量分析1.23光学分子成像技术( Optical Imaging)活体动物体内光学成像主要有荧光成像( Fluorescence Imaging)和生物体自发光成像( Bioluminescence Imaging)两种技术荧光技术则采用荧光报告基团(GFP、RFP),或Cy及Dyes等荧光白质或染料产生的荧光就可以形成体内的生物光源利用灵敏的光子成使研究人员能够直接监控活体生物体内的细胞活动和基因行为常用的H中国煤化工为生物发光荧光蛋CNMHG内部的生物光源光蛋白(GFP)及其他荧光报告基团标记方法与体外荧光成像相似荧光成像的优点是费用低廉和操作简单.红光的穿透性在体内比蓝绿光的穿透性要好得多因此观测生理指标的最佳选择为近红外荧光目前的技术采用不同的原理来尽量降低背景信号,从而获取第4期杨鯛等:分子成像技术及应用机体中荧光的准确信息这以GE-ART公司的时域(Tme- Domain,TD)光学分子成像技术及精诺真公司和CRI公司采用的光谱分离技术为荧光成像的主要代表.对于生物体自发光成像和荧光成像来说后者的缺点是自荧光背景相当程度地限制了探测灵敏度,优势在于多数荧光探针具有设计上的高度特异性和较高的量子效率,因而可产生适合现有探测技术的稳健信号;而生物体自发光成像的成像物体不需要外源激发,无自荧光背景干扰问题,具有超高的灵敏度,但微弱的自发光信号对探测技术提出了极高的要求,并且该模态原则上不能用于临床应用仅限于基因工程细胞或转基因类动物总的来说,光学成像价格较低廉且具有一个显著优点,即它允许具有不同光谱特征的探针进行多通道成像生物发光是用荧光素酶基因标记细胞或DNA.目前应用较多的报告基因是萤火虫荧光素酶( Firefly Luciferase)基因,其基因表达产物萤火虫素酶可以和从体外导入的萤火虫素( Luciferin)发生反应而发出近红外荧光,并可被CCD相机捕获自1997年 Contag首次观察到表达Flue基因的转基因小鼠在注入荧光素酶底物后的生物发光现象(2以来,荧光素酶被广泛应用于小动物成像技术由于生物组织一般在红外线范围(>900mm)及可见光范围(350-600mm)有较高的光吸收;而在近红外区域(600-900mm)生物分子的光吸收降到最低,大量的光可以穿过组织和皮肤而被检测到生物发光的最大特点是极高的灵敏度m表2和表3分别列举了各分子成像设备的探测特性以及各分子成像方法的应用领域和优缺点衰2各分子成像设备的探测特点成像设备成像辐射光谱空间分辨率深度时间分辨率灵敏性25-100um无限制in - hPET高能量γ射线1-2mm无限制10-1-10-molLx射线无限制未测量SPECT低能量Y射线无限制10 moL/L高频率声波50~500um未测量荧光成像见光,近红外光小于1cm6-min可能10·-10-1mol/L生物体自发光成像可见光3-51-2cms~min可能10-13-10-"mol/L表3各分子成像方法的应用领域及优缺点成像设备主要应用领域优点缺点形态学极高的空间分辨率,结合形态学相对低的灵敏性,扫描和后加工时间和功能学成像长,需要极大量的探针报告基因表达,小分子示踪高灵敏性,同位素自然替代靶分需要回旋加速器或发生器,相对低的子,可进行定量移动研究空间分辨率辐射损害,价格昂贵SPECT报告基因表达,小分子示赊同时使用多种分子探针,能同时成像,适于用作临床成像系统相对较低的空间分辨率,辐射损害报告基因表达,细胞、病毒、荧光成像高灵敏性,可以检测活细胞和死相对低空间分辨率,灵敏度低,特异细菌等示踪,蛋白和小分子细胞的荧光信号性差生物体自发光报告基因表达细胞病毒、极高的灵敏度快速方便,低成低空间分辨率通常是二维成像成像细菌示踪本,相对高通量2荧光分于成像技术荧光分子成像技术)一直是生物医学研究中的一个重要工具随着基因和蛋白质高通量筛选技术的广泛应用基因病理学研究的深入以及组合化学技术的成熟人们逐渐能够准确辨识与特种疾病关联的异常基因及其表达蛋白模式进而设计和合成具有靶分子绑定或激活功能的特异荧光探针荧光成像的应用也从一般的对比度增强功能迅速廷伸至生物医学研究的分子层面如蛋白质功能剖析、基因表达模式描述蛋白质相互作用测定和细购2.1荧光分子成像研究现状中国煤化工年来由于光电子技术的飞速发展和光学测量的直接性更重要CNMH探测灵敏度和生化特异性荧光成像技术开始用于小动物模型内部特异生物大分子活动规律的在体跟踪和测量叫,现有的荧光分子成像主要采用基于反射光强度测量的平面模式M,所测光强直接反映探针与靶标分子的作用程度荧光成像技术的发展一直遵循着两个基本趋势:①结合近红外荧光探针技术和近红外扩散光学层析(DOT)理论以实现生物活体内特异大分子生化过程的无河南教育学院学报(自然科学版)2010年损三维定量观测,即荧光扩散光层析(FDoT).②研究面向荧光寿命测量的成像方法以增强成像对比度和有效扩展靶分子及其环境信息,即荧光寿命成像(FL).FDOT技术已经在频域和连续光两种测量模式上获得原理性实现并成功用于离体测试和在体蛋白酶获得观测,而时域FDOT模式研究则处于基本测量技术和理论体系建立阶段但该测量模式在DOT应用中已经显示出的明显技术优势以及高灵敏时间分辨测量技术的快速进步而使其备受重视,它在本质上提供了有效分离荧光发射率和寿命图像的多参数同时重建能力和多组分分析能力3,可以预计,时域FDOT技术将成为该领域未来的研究重点和发展趋势2.2荧光分子成像研究的意义荧光分子层析技术在细胞和分子生物学、功能基因组和蛋白组学、肿瘤诊断学以及制药学等诸多重要科学领域具有广泛的应用前景.目前FDOT的应用因为受探测深度和探针效率的限制,主要定位于小动物模型,相信随着探针性能和成像技术的提高,它有望直接应用于人体器官.与常规的离体检测和细胞培养技术相比,活体小动物FDOT技术具有以下独特的应用优势(1)可潜在地作为转基因和基因标志动物模型显型筛选的有力工具:生存期内的重复成像使变异调查变得简单易行;支持复杂显型分析所需的多探针成像策略;允许同时进行显型观测和分析;排除了动物致死进行显型确定的极端方式(2)在药物开发的早期阶段可极为有效地用于靶标蛋白分子的验证、候选化合物评估、靶标与化合物的毒性反应测试和疗效评估等,从而在显著发生显型变化之前即可排除副作用明显的候选药物,大大缩短药物开发的临床前实验周期(3)可在体确定与生物学过程相关联的特异分子探针在无损生物体内的时空分布,能真实反映复杂生物结构和整体生命系统的动力学过程,使得基因/蛋白质功能和交互作用的测定吏加容易(4)可实现所调查生物过程的定量分析,而动态分子层析的实现将使生物现象的四维信息获取变得简便、快速;能实现同一动物模型的重复实验,有效揭示生物参数的动态演变规律和评估治疗时间反应特征,大幅减少实验所需动物的数量,从而降低研究成本3分子成像的发展前最近年来出现的量子点( Quantum Dots)新技术发展为分子成像的新领域量子点又称为半导体纳米微晶体,是一种理想的新型荧光探针QD与传统的染色分子相比有许多优点:QDs的色彩非常丰富(这是它最大的优点)、光化学稳定性好、光强度高;能够承受多次的激发和光发射有持久的稳定性;具有良好的生物相容性和无毒或低毒性;如果将QDs与配体、抗体或药物偶联起来,可以对体内特定肿瘤进行跟踪,甚至达到摧毁癌细胞的目的.因此,量子点技术有望推动分子成像技术和生物制药技术的迅猛发展,给疾病的早期诊治提供先进的工具但是,量子点在生物学中的应用研究才刚刚起步,还有许多领域有待开拓和发展,存在一些待解决的问题例如提高QDs性能、研制新型QDs、了解QD在体内的降解或排泄过程、QDs细胞毒性和体内长期存在的毒性、更好地解决QD与各类生物大分子的偶联问题等总之,分子成像技术正在快速发展已经逐渐呈现出多种图像技术整合的趋势,如PET/光学成像、PET/CT、 SPECT./MRI、PET/MRI、 SPECT/CT等,在空间分辨率、检测的灵敏度、探针的多样性、定量化程度、图像重建技术等方面均取得了很大进步有专家预测10年后医院的诊疗方式会发生根本性的变化鲁考文献[1] Herschman H R. 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ChinaAbstract: Molecular imaging emerged in recent years as a new field with the combination of molecular biology and(下转第24页)河南教育学院学报(自然科学版)010年表5焦距∫=-20.00cm的凹透镜实验数据d,/mmD/cm /-(d, -d,)dicmu,=-7.OC1.0584.850.64912.a3=-13.000.6492.29036.05注:辅助凸透镜焦距∫=20.00cm,这里选用的凸透镜焦距和测凹透镜焦距相等可以减少由于辅助透镜选择不当带来的实验误差1-2小结从以上几种方法可以看出,无论是测凸透镜焦距还是测凹透镜焦距,都可利用测微目镜代替光屏接收透镜成像,由于成像清晰的位置可以精确判定,从而大大减小了传统方法测薄透镜焦距的实验误差[1]师善兩物距一像距法测凹透镜焦距时中间像的选择[门]物理实验,1997(2):57[2]徐红,刘竹琴,石延梅物距一像距法测凹透镜焦距时再次成实像的讨论[延专大学学报:自然科学版,2005,24(3):41Replacing Screen with Micrometer Eyepiece to MeasureFocal Length of Thin LensGUo Yan-jie, WANG Xiao-juBasic Experiment Teaching Center, Henan University, Kaifeng 475004, China)Abstract: By analysis on clear image sections of screen and micrometer eyepiece in experiment to measure focallength of thin lens, replaced screen with micrometer eyepiece, improved measuring method, and reduced errors ofexperiments considerablyKey words: thin lens; focal length; micrometer eyepiece; screen method; convex lens; college physics(上接第21页)in vivo imaging. It enables the visualization of the cellular function and the follow-up of the molecular process inliving organisms without perturbing them. The technology of this field is applicable to the diagnosis of diseases suchas cancer, neurological and cardiovascular diseases. It also contributes to improving the treatment of these disordersby optimizing the pre-clinical and clinical tests of new medication. It is also expected to have a major economic impact due to earlier and more precise diagnosis. Promisingly, it can be predicted that the rapid development of mo-lecular imaging can lead to great changes of clinical medicine in the near future. In this review, molecular imagingtechnology and its applications are summarizedKey words: molecular imaging; molecular probes; fluorescence imaging; MRIi quantudo中国煤化工CNMHG