肟菌酯的合成工艺

第50卷第3期Vl.50,No.32011年3月AGROCHEMICALSMar 2011研与开肟菌酯的合成工艺陆翠军,刘建华,杜晓华浙江工业大学催化加氢研充中心,杭州310014)摘要:(方法]以苯酞为主要原料先与双(三氯甲基)碳酸酯(BTC)开环反应生成邻氯甲基苯甲酰氯再与氰化钠反应得到邻氯甲基苯甲酰氰,甲醇酯化然后与甲氧基胺盐酸盐肟化,最后与间三氟甲基苯乙酮肟缩合得到肟菌酯。[结果]合成路线5步总收率22%。[结论该工艺简单经济条件温和适合工业化生产。关键词:杀菌剂;肟菌酯;邻羟甲基苯甲酸内酯;合成中图分类号:TQ4603文献标志码:A文章编号:10060413(201103018705Synthesis of TrifloxystrobinLU Cui-jun, LIU Jian-hua, DU Xiao-hua( Catalytic Hydrogenation Research Center, Zhejiang University of Technology, Hangzhou 310014, ChiAbstract: [Methods] Trifloxystrobin was synthesized using phthalide as a main starting material, by the reactions ofphthalide ring-opening with bis(trichloromethyl)carbonate to give o-chloromethylbenzoyl chloride, cyaniding to givea-chloromethylbenzoyl cyanide, esterifying with methanol, oximating with methoxyaminium chloride, and condensatingwith 3( trifluoromethyl)acetopheoxime. [Results] The total yield was 22% based on phthalide. [Conclusions] Thisprocess is simple, warm and economical, which is suitable for industrial scale manufacture.Key words: fungicide; trifloxystrobin; phthalide; synthesis肟菌酯 trifloxystrobin)是从天然产物 Strobilurins作为与甲氧基盐酸盐肟化,再经N-溴丁二酰亚胺溴化得到2先导化合物成功开发的一种含氟杀菌剂。它能被植物蜡溴甲基-甲氧亚胺基苯乙酸甲酯,合成路线如下。质层强烈吸附,对植物表面提供优异的保护活性。主要用M,乙腰,cuBr2LBr于葡萄、苹果、小麦、花生、香蕉、蔬菜等进行茎叶处理、防治。肟菌酯在土壤中、水中可快速降解,对环境安全肟菌酯主要通过2-卤代甲基-α-甲氧亚胺基苯乙酸酯与间三氟甲基苯乙酮肟缩合得到其中卤素通常是氯或溴。按起始原料的不同,中间体2-卤代甲基a-甲氧亚OOCH3胺基苯乙酸甲酯的合成方法可以归纳为以下10种。1)以邻甲基苯乙酮为原料,经高锰酸钾的碱性氧化,与路线1)的不同之处在于2-氯甲基a-羰基苯乙酸甲甲醇酯化再与甲氧基盐酸盐肟化然后用N溴丁二酰亚酯通过步反应得到看似简化了反应步骤但是第1步反胺溴化得到2-溴甲基—a-甲氧亚胺基苯乙酸甲酯,合成应过程复杂,条件较苛刻且起始原料较昂贵不适合工业路线如下。化生产。3)以邻甲基苯甲酸为原料,与亚硫酰氯回流得邻甲基苯甲酰氯;与氰化钾反应得邻甲基苯甲酰氰;然后酯化、肟化溴化得2-溴甲基a-甲氧亚胺基苯乙酸甲酯門,合成路线如下路线简单,反应条件温和但是总收率较低,原子利用率不高;溴化过程难以控制容易产生二溴化合物。2)以邻溴甲苯和乙二酰氯单甲酯为原料通过铜锂试中国煤化工剂进行偶联反应得到2-氯甲基α-羰基苯乙酸甲酯然后CNMHG牲较大的亚硫酰氯收稿日期:2010-12-15作者简介:陆翠军(1985),男江西九江人,硕士研究生。通讯作者:杜晓华。T:057188320430,E-mail::xiaohua@jut.edu.cn农药 AGROCHEMICALS产生有害气体二氧化硫仍然采用了产率较低的溴化步骤第2步收率仅有30.3%,且该步骤中格式反应难以控4)以邻甲基苯甲醛为原料,5步反应得2-溴甲基—a-甲制,形成的格式中间体不稳定;第3步需要12MPa高压反氧亚胺基苯乙酸甲酯,总收率16%,合成路线如下。应对设备要求高8)以邻羟甲基苯乙酸内酯为原料,3步反应得2-氯甲基a-甲氧亚胺基苯乙酸甲酯,总收率25%合成路线如下COo sx COOCHCH3OH路线较长,收率较低,溴代过程用到毒性较大的溴素亚硫酰氯四氯化碳5)以NN-二甲基苄胺和草酸二甲酯为起始原料,经起始原料邻羟甲基苯乙酸内酯难以获得,甲某化试剂3步反应得2氯甲基-甲氧亚胺基苯乙酸甲酯,3步总收硫酸二甲酯毒性较大,亚硫酰氯使用过程中产生污染环境率55%,合成路线如下。的二氧化硫气体。以邻甲基苯乙酸甲酯为原料,经二氧化硒氧化得2-氯甲基-α-羰基苯乙酸甲酯然后肟化、溴化得2-溴甲基—a-甲氧亚胺基苯乙酸甲酯,合成路线如下。O OCH3该路线相对简单收率较高,但是第1步反应需要用到贵的四丁基锂,不利于工业化生产6)以邻甲基苯乙腈为原料,5步反应得2-氯甲基a-甲氧亚胺基苯乙酸甲酯,总收率239%,合成路线如下。该路线只在文献中提到,没有操作实例,并且原料二氧化硒价格较贵10)以邻羟甲基苯甲酸内酯为起始原料,4步反应得2-氯甲基a-甲氧亚胺基苯乙酸甲酯,总收率46%,合成路NOCH3线如下。COOCH3COOCH第1步溴代反应收率仅45%易产生多溴代物难以分离;第3步反应需要无水无氧操作,且用到毒性较大的硫酸7)以邻氯苄氯为原料,4步反应得2-氯甲基α-甲氧亚苯酞开环生成酰氯基和氯甲基,省去了低收率的溴化胺基苯乙酸甲酯,总收率22%,合成路线如下。或氯化步骤各步反应条件温和,总收率较高。但是该路线也存在较大的缺点,开环反应使用毒性较大的亚硫酰氯产生有害气体二氧化硫,且后2步反应需要使用过量氯化氢气体对反应设备的要求较高所以制约了其工业化应用。Mg, C2H4Br2以上10条路线中或需要进行低收率、副产物多的卤代步骤中国煤化工操作条件苛刻对设OMe备要CNMHG)合成2-氯甲基—aCOMeCO-Me甲氧,开王发针对该路线的开环和酯化NOMe步骤进行了工艺改进第3期陆翠军,等:肟菌酯的合成工艺另一中间体间三氟甲基苯乙酮肟合成方法有2种。742g025mo)固体光气溶于150mL邻二氯苯),滴加过程方法1)合成路线如下"。控制温度145~150℃,5h滴完继续加热5h后,冷却。减压蒸馏收集88-93℃0.5mban(文献值93-95℃mbar)“橘NH2OHHc!无水c2HsOH黄色液体917g收率959%,含量988%。GC-MSm/(%):p=8流3h190(2),188(3),1553),153(100),125(42),105(1),90348979),63(90)收率和含量均较高但是其原料间三氟甲基苯乙酮来132邻氯甲基苯甲酰氰的合成源有限制约了该法的应用。500mL三口瓶中,加入1176g(024mo)氰化钠、40g方法2)合成路线如下水搅拌溶解加入0g(03mmo四丁基溴化铵滴加20g1%盐酸溶液(质量分数)至pH值约为1l0如人100mL甲苯浓硫酸CHaCHNOH室温下滴加37.8g(.2mol)邻氯甲基苯甲酰氯(100mL甲苯稀释),保证T<35℃溶液逐渐变红棕色4h滴完室温下搅拌3h后停止。静置分出有机相,甲苯萃取水相,以间三氟甲基苯胺为原料经重氮化与乙醛肟偶合反合并有机相,1%盐酸溶液洗涤甲苯相至中性,无水硫酸镁应得到间三氟甲基苯乙酮肟。虽然收率比方法较低但是干燥抽滤脱溶。减压蒸馏收集105-110℃0.5mba(文原料便宜来源广泛反应条件温和是一条较好的清洁化献值100℃/0.3mbar)馏分258g,收率704%,含量977%生产工艺所以本文采用该路线同时进行了工艺改进。GC-MSm么(%):181(13),179(40),153(15),152(49),144(87),综上,肟菌酯的合成路线如下。l43(70),125(21),11667),89100),63(45)。1332-氟甲基α-甲氧亚胺基苯乙酸甲酯的合成50mL三口瓶加入46g85%硫酸(质量分数)、0.14(14mmo)溴化钠、1:8g(0.01mo)邻氯甲基苯甲酰氰,加热至70℃。缓慢滴加5mL甲醇,滴毕,呈红棕色。GC-MS检测生成2-氯甲基-α-羰基苯乙酸甲酯,2h后GC跟踪显示原料消失,开始滴加10g0012mo甲氧基胺盐酸盐(溶ˉS0、5mL甲醇,lh滴毕呈藍绿色继续回流3hs冷却,旋除甲醇,加人乙酸乙酯5%氢氧化钠溶液(质量分数)洗涤至中性,无水硫酸镁干燥,旋除乙酸乙酯,得到红褐色产浓硫酸H3CHNOH物。经硅胶柱层析(石油醚-乙酸乙酯体积比为5:1)纯化分离得橘红色固体142g,产率589%,熔点58-59℃。GCMSm/z(%):210(100),178(18),175(38),150(80),143(251实验部分116(93),89(53),63(23)。HNMR(CDCl,500MHz)81.1试剂7.52~754(m,1H,ArH)o739747(m,2H,ArH),719dd,所用试剂为市售分析纯化学纯或工业级药品部分1HJ75H,5HArH,44(3,2H, ArCH, Cl),4086,溶剂经过干燥和重蒸3H, NOCH),3.89(s, 3H, COOCH,)134间三氟甲基苯乙酮肟的合成2仪器PHB-5型酸度计,HL-2S恒流泵,RE-52AA型旋1)重氮化转蒸发仪 Thermo Trace GC Ultra气相色谱仪, agilent100mL的四口瓶内加入50g水、10g浓硫酸、4.02g6890N/5973气质联用仪X-4数字显示显微熔点测定仪,0025m0间三氟甲基苯胺加热至60℃待其完全溶解停aker Avance II6500M)核磁共振波谱仪止加热冷却到0℃开始滴加591g35%亚硝酸钠水溶液(质量分数),控制T<5℃滴完得淡黄色澄清液搅拌1h待用。13实验步骤中国煤化工131邻氟甲基苯甲酰氟的合成一口瓶内加入50mL在500mL三口瓶中加入67g(0.5mol)邻羟甲基苯甲H2o,0HCNMHGaSO. 0.1 g Na. SO,.酸内酯1406g(10mo)三苯基氧膦、3.55g(005mo)三搅拌溶解滴入59g50% CH, CHNOH水溶液(质量分数,氟化硼-乙醚、50mL邻二氯苯加热至145℃。开始滴加pH=45,T=15℃,恒流泵同时滴加上述重氮液和69农药 AGROCHEMICALS第50卷13.5%NaCO水溶液(质量分数),控制15℃