曲螺酮的合成

Chinese Journal of New Drugs 2006，Vol. 15 No. 20中国新药杂志2006年第15卷第20期曲螺酮的合成何明华',廖清江(1广东医学院药化教研室,东莞523808;2 中国药科大学药化教研室,南京210009)[摘要]目的:合成曲螺酮。 方法:以去醋酸去氢表雄酮为原料通过14步反应合咸目标化合物。结果:总收率为2.6%，目标化合物通过红外光谱、质谱、核磁共振氩谱、元素分析确定。结论:本方法条件温和，操作简单,易于工业化生产。[关键词] 曲螺酮;醋酸去氢表雄酮;螺内酯[中图分类号] R979. 21 ;R914. 5[文献标识码] A[文章编号] 1003 - 3734(2006)20 - 1756 -04Synthesis of drospirenoneHE Ming-hua' ，LIAO Qing-jiang2(1 Department of Medicinal Chemistry，Guangdong College of Medicine, Dongguan 523808 , China;2 Department of Medicinal Chemistry , China Pharmaceuical Universiy, Nanjing 210009 , China)[ Abstract]Objective: To synthesize drospirenone. Methods: Drospirenone was synthesizedfrom dehydroepiandrosterone as a starting agent via 14 steps. Results: A total yield of drospirenone was2.6% . The chemical structure of the target compound was confirmed by IR,' H-NMR, MS and elemen-tal analysis. Conclusion: The easily manipulated synthetic procedure was warranted for further pilotmanufacture.[Key words] drospirenone ;dehydroepiandrosterone ;spironolactone曲螺酮( drospirenone,14)是-种新型孕激素,试剂国内亦不能生产。是口服避孕药Yasmin的一一个成分,文献[1-7)报道的本研究采用的合成路线见图1。此合成路线合成方法主要有3条路线,不足之处是都不能利用中,从起始原料醋酸去氢表雄酮经14步反应合成目国产原料进行合成,关键中间体3β-羟基-雄甾-5,标物,全部原料国内均可自给;形成螺内酯的方法改15-二烯-17-酮需由发酵方法制备,引入17螺内酯的进后,所需原料易得,产率较高。陷型突变株和抗底物结构类似物多重抗性突变株，Pol,2000 ,47(2) :469 - 480.并运用微生物高密度培养技术进行发酵,辅酶Q103] 顾觉奋,陈光明,李淑珍.微生物转化法合成铺酶Qro[J]. 药学进展,2001 ,25(6) :340 -341.产量有望达到更高值从而实现工业化生产。[4] YOSHIDA H, KOTANI Y, OCHIAI K,et al. Production of[作者简介]应忠良(1981-),男 ,硕士研究生。E-mail:yzl_ubiquinone-10 using baeteria[J]. J Gen Appl Microbiol, 1998 ,44:tt@ hotmail. com。19 -26.[通讯作者]姚文兵(1962-),男，教授,博士生导师,主要[5] 李梅,目炜锋,高向东.产辅酶Qro细菌CPU0402 的初步研究从事天然生物药物和生物技术药物的分子修饰及新剂型研[J].药物生物技术,2005 ,12(3):162 - 164.究。联系电话:(025)83271225 ,E-mail:wbyao@ cpu. edu. cn。[6] 张维杰.糖复合物生化研究技术[M].杭州:浙江大学出版社，1999;12.[参考文献][7]陈大华,叶和春,李国凤，等.植物类异戊二烯代谢途径的分子[1] KAWAMUKAI M. Biosynthesis, bioproduction and novel role ofubiquinone[J]. J Biosei Bioeng ,2002 ,94(6) :511 -517.MHCNMH G日期20006 -04-28.2] SZKOPINSKA A. Ubiquinone , biothesis of quinine ring and isisoprenoid side chain, itrcellular localization[J]. Acta Biochim-1756--Chinese Jourmal of New Drugs 2006,Vol. 15 No. 20中国新药杂志2006年第15卷第20期等i原甲酸模代，CHAcO近i.BrGH[CHJLSOI_1-BuOKNaHHCEOOC题i(CH),SBr ut DCH.(CO.CH!D，DMF.NaCiNaHo-HO-0原中酸D.沃氏氧化PTSq10C.H.O11以(CHJSOILiBrNeHBr 121314图1曲螺酮的合成将50mL二甲亚砜,3.7 g(0. 0168 mol)碘化三甲氧锍,0.78 g(0. 032 5 mol)氢化钠加人无水反应实验部分装置,室温反应50 min,加入4 g(0. 014 mol)3β-羟熔点用XT-4型显微熔点仪测定,温度计未校基-雄甾-5,15-二烯-17-酮(溶于30 mL二甲亚砜),正。红外光谱用Nicolet Impact 410型红外光谱测定室温反应3h,倒人1 000 mL冰水中,静置,过滤,柱仪,KBr压片法。核磁共振氢谱用Bruker ACF层析,得白色固体2.8 g,收率66.7%。mp:188 ~300MHz型核磁共振仪测定,三甲基硅烷(TMS)为190 C。IR(KBr)cm~':3 500,1 700,1 600,1 181。内标。质谱用HP1100LCPMSD质谱仪测定。元素ESI-MS(m/z) :301[M +H]'。元素分析:实测值C .分析用Elementar Vario EL I。79. 88%，H9.32% ,理论值C 80.0%,H 9.33% ,013β-乙酰氧基-雄 甾-5-烯-17.乙二醇缩酮(1)10. 67%。' H-NMR( CHCl,)8:0. 5(m,1H,16-H) ,0.921g(0.0635mol)醋酸去氢表雄酮,100mL四(s,3H,18-CH3),1.0(s,3 H,19-CH-3) ,5.4(t,1H,氢呋喃,0.4g(0.0023mol)对甲基苯磺酸,30mL5-HJ=2.5 Hz)。(0. 54 mol)乙二醇和30 mL(0.18 mol)原甲酸三乙4 3β-羟基-15β,16β 亚甲基-17β-螺(环氧乙烷)-雄酯加入250mL圆底烧瓶中,室温搅拌反应,薄层层.甾-5-烯(7)析监测反应,反应完毕大约需10h。旋转蒸馏蒸去将0.84 g(O. 035 mol)氢化钠,28 mL(0. 39 mol)溶剂。加人240mL甲醇、60mL水和4mL吡啶进行二甲亚砜加入无水反应装置,60 C加热2 h,室温搅重结晶,得22.5g白色晶体收率94.5%,mp:143~拌过夜加入?5mI新蒸千*四氢呋喃,冰盐浴冷144 C(文献'8]:143~144 C)。至中国煤化工)澳化三甲锍(悬溶2化合物2~5的制备TYHCNMH G加入2. 8g(0.0093按文献°的方法制备。mol)6(溶于25 mL新蒸无水四氢呋喃),反应慢慢315β,16β, 亚甲基-3β-羟基雄甾-5-烯-17-酮(6)回到室温，室温反应24h,倒人1 00 mL冰水中,静:一1757 一Chinese Jounal of New Druge 2006 .Vol.15 No. 20中国新药杂志2006年第15卷第20期置,过滤,丙酮结晶,得2.1g白色固体，收率元素分析:实测值C 77. 98%,H 8.44%,理论值71. 7% ,mp:145 ~ 146 C。IR(KBr) cm ':3438,C 77. 97% ,H 8. 47% ,0 13. 56%。' H-NMR( CHCI,)1 461,1 059。ESI-MS(m/z):315[M + H]*。元素8:0. 5(m, 1H, 16-H),1.0(s,3H,18-CH,),1.1(s,分析:实测值C 80.32%， H 9.48%， 理论值C3H,19-CH,) ,6. 1(s,1H,4-H)。80.25% ,H 9.55% ,0 10. 19%。'H-NMR( CHCl3) δ:8螺[(15β, 16β-亚甲基-雄甾4,6-二烯-3-one)-0.5(m,1H,16-H) ,1.0(s,3H,18-CH,),1.1(s,3H,17β-2'.(1'氧环戊烷-5'-酮)](13)19-CH,) ,5.4(t,1H,5-H J=2.5 Hz)。将1.2g(0. 003 4 mol)化合物10,13 mL 1,4-二5螺[(15β,16β亚甲基3β-羟基-雄甾-5-烯)-17β-氧环已烷,1.2 mL(0.007 2 mol)原甲酸三乙酯加入2'<(4*-乙氧羰基-1'-氧-环戊烷-5'-酮)](8)两颈烧瓶中,滴入1~2滴浓硫酸,室温反应1h,用将2. 1 g(0.0067 mol)8 mL化合物7 ,无水乙醇吡啶中和,加人20mL乙醚稀释,水洗,然后蒸去溶2mL(0.0125mol),丙二酸二乙酯和乙醇钠醇溶液剂,得1.3 g(11)粗产物,把它溶于20 mL丙酮中,加1 g(0. 043 mol), 金属钠与15 mL无水乙醇加入三颈0.2 mL吡啶,3 mL水,冷却至0 C,先后加入1 g醋烧瓶中,通氮气保护,79 ~81 C回流5 h,冷却至酸钠和0.7 g(0. 004 mol)N~溴代丁二酰亚胺,反应40 C ,加冰醋酸中和,保温0.5h,加入15 mL水,搅0.5h,倒人冰水中,静置,过滤得1.7 g(12)粗产物,拌0.5h,过滤干燥得灰色固体2.0g。收率69.4%。将其溶于 17 mL的N,N-二甲基甲酰胺中,加入0.7gmp:165 ~ 166 C。IR(KBr)cm~':3 500,1 784，(0. 009 5 mol)碳酸锂和0.8 g(0. 009 2 mol)溴化锂，1 710。ESI-MS(m/z):429[M +H]。元素分析:实100 C反应1 h,反应液倒人水中,静置,过滤,柱层测值C 72.89%,H 8.43%,理论值C 72. 90% ,H析,得0.9g(13) ,收率75%。mp:181 ~182 C。IR8. 41% ,0 18.69%。' H-NMR( CHCI,)8:0.5(m,1H，(KBr)cm~':1 77,1 700。ESI-MS( m/z):353[M +16-H),1.0(s, 3H, 18-CH,),1.1(s,3H,19-CH,)，H]'。 元素分析:实测值C 78. 44% ,H 7.97% ,理论5. 4(t,1H,5-H J=2.5 Hz)。值C 78.41%, H 7.95%，0 13. 64%。' H-NMR6螺[(15,16,亚甲基-3β-羟基-雄甾-5-烯)-17β-2'.(CHCl,)8:0. 5(m,1H,16-H),1.0(s,3 H,18-CH,),(1'-氧-环戊烷-5'-酮)](9)1. 1(s,3H,19-CH,) ,5.7(s,1H,4-H) ,6.1(d,1H,5-将2.0g(0. 0047 mol)化合物8,6 mL二甲基甲HJ=5.76 Hz) ,6.2(d,1H,6-H J=6.24 Hz)。酰胺0.42 g(0.007 2 mol),氯化钠4滴及水加入三9螺[(5β, 6β, 15β, 16β,二亚甲基-3-氧-雄甾4-颈烧瓶中,通人氮气保护,135~140 C反应8h,冷烯)-17B-2*-(1'.氧环戊烷~5'-酮)](14)却至40 C加入8mL水,搅拌0.5h,冷却至20 C加将0.8 g(0.003 6 mol)碘化三甲氧锍溶于11 mL人8mL水,过滤,干燥1.5g。收率90.2%。mp:二甲亚砜中 ,加入0.2 g(0.008 3 mol) 氢化钠，室温178 ~180 C。IR(KBr) cm~':1 778,1 720。ESI-MS搅拌2 h,溶液变澄清,加入0.9 g(0.002 6 mol)(m/z):357[M + H]'。元素分析:实测值C (13),氮气保护反应24h。 倒人冰水中,过滤,柱层77.52%,H9.01%,理论值C77.53%,H8.99%，析,得0.23g土黄色固体。收率24.5%。总收率为0 13. 48%。' H-NMR( CHCI, )8:0.5(m,1H,16-H)，2.6%。 mp:182 ~183 C。IR(KBr)cm~':1 788,1. 0(s, 3H, 18-CH,),1.1(s,3H, 19-CH,),5.4(t，1723。 ESI-MS(m/z):367[M+H]*。 元素分析:实1H ,5-H J=2.5 Hz)。测值C 78.68%,H 8. 18%,理论值C 78. 69% ,H7螺[(15β,16β,亚甲基-雄甾4-烯3-酮-) 17β-2'-8.20% ,0 13. 11% 'H-NMR(CHCl,)8:0.5(m,1H,(1'-氧=环戊烷-5'=酮) |(10)16-H) ,0.9(s, 3H, 18-CH,),1.1(s,3H, 19-CH,),将1.5g(0.0042 mol)化合物9,75 mL甲苯，5.8(s,1H ,4-H)。3 mL(0.029 mol)环已酮,0.75 g(0. 003 7 mol)异丙结果与讨论醇铝加人蒸馏反应装置中,边反应边蒸馏,反应8h,蒸馏出溶剂一半,停止反应,用10%硫酸洗,用水洗中国煤化土雄 留-15B,16B-亚甲至中性,加人无水硫酸钠干燥过夜,蒸去溶剂,为油基-物方法制备的。我状物质,加石油醚析出固体,过滤,干燥得1.2g白们:MYCHCNMHG1反应1中原用醋酸色固体。收率80. 4%。mp:175 ~176 C。IR( KBr)去氢表雄酮、原甲酸三乙酯、乙二醇在对甲苯磺酸催cm"':1 778,1 700。ESI-MS(m/z):355[M +H]'。化下边 反应边蒸出馏分,反应不易控制,且进行不完一1758Chinese Jourmal of New Druge 2006。Vol.15 No. 20中国新药杂志2006年第15卷第20期全。我们对其进行了改进,加人四氢呋喃作溶剂,室21 ,17-carbolactone, DRSP) , a well as 7 alpha-(3-hydroxy--温反应完全,且产率很高。propyl) -6s,7s; 15s, 168-dimethlene-5ss-andros tane-3ss,5,17ss- TRIOL( ZK92836) and 6s, 78s; 15, 16ss-dimethylene .化合物9的合成关键是17位螺内酯的引人,对.5ss hydroxy-5 -0x0-17 alpha -androstane-21, 17-carbolactone:螺内酯的引人我们参考文献[9~13],采用硫立叶W0,9806738[ P].1998-02-19.德试剂在17位立体选择性的生成17β环氧乙烷,然DIETER B, HELMUT H, HENRY H,et al Synthesis of epiro-后与丙二酸乙二酯缩合,再脱去羧基。其特点是产renone-a novel highly active aldosterone antagonist[ J]。AngeuChem,1982 ,94(9):718 -719.率较高,原料在国内易得。.[6] RUDOLF W, DIETER B, ULRICH K,et al. Spirolactones: CB ,从O'-3酮-17内酯甾体化合物形成O*.°-3酮-1550568 [P].1979-08-15.17内酯甾体化合物需6位脱氢,6位脱氢的方法很多,各有优缺点。我们采用的方法未用强碱,避免了pregnane-21 ,17-carbolactones :DE ,3626838[P].1988-02-11.内酯水解开环的可能,还可避免1位可能脱氢的副KELLY RW, SYKES PJ. Synthetic Steroids. Part N. The Prep-aration of 3β, l5β,17B-Trihydroxy-androst-5-ene and the atemp-反应。ted preparation of 3β, 15a17B-trihydroxy androt-5-ene[J]. J[作者简介]何明华(1964-),男,讲师,博士,主要从事药Chem Soc( Perkinl), 1968 ,44(4) :416 -421.物合成研究。联系电话:(0769 ) 22896361 , 13751236433,KENNETH G, HALDEN, STRAFORD NJ. Steroidal C-17 Spiro-E-mail :Cpuhmh@ hotmail. com。lactone and process and intermediate used in the preparation thereof: U,300489[ P].1967.01-24.[参考文献][10] CRECER P. Proces for the production of steroidal C-17 epiro-[1] RUDOLF W , DIETER B, ULRICH K, e al. Spirolactone: Us,lactones:US ,3413288[P].1968-11-26.4129564[P]. 1978-12-12.[11] WARNANT J, JORRY J Process for the preparation of steroidal[2] PETZOLDT K, WIECHERT R, LAURENT H,et al. 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Proces for Producing Drospiremo-ne( 68s,7s9 ;15ss , 16s8-dimethylene-3-ox0-17 alpha-pregn4-en-编辑:王宇梅/接受日期:2006 -06 -05度他雄胺的合成工艺研究陈国广,刘伯成,陈振华,方正,李学明,韦 萍(南京工业大学制药与生命科学学院,南京210009)[摘要] 目的:确定并优化度他雄胺的合成工艺。方法:孕烯酮醇经过酯化、氧化(沃氏反应)、水解得孕烯酮酸,再经过氧化开环、环合、还原、氧化、酰基化得17β-氮-(2,5-二三氟甲基苯酰胺基4-氮-5a-堆甾-1-烯3-阐),共8步制得目标产物。结果:目标产物化学结构经"CNMR及元素分析确证。结论:本方法反应条件温和,操作简便,提高了产率,适用于工业化生产。[关键词]度他雄胺;良性前列腺增生;药物合成[中图分类号] R983;R914. 5[文献标识码] B[文章编号] 1003 -3734(2006)20 - 1759 -04Synthesis of dutasterideCHEN Guo-guang, LIU Bo-cheng, CHEN Zhen-hua,中国煤化工WEI Ping( Cllge of Life Science and Pharmaceutics ,Nanjing Unive.MYHCN M H G10009 ,China)[ Abstract ] Objective: To optimize the synthetic route of dutasteride. Methods: The target com-pound ( 17β-N-2 , 5-bis ( trifluoromethylphenylcarbamoyl4-aza-5a-androst-1 -en-3-one ) was synthesized- 1759-