(+)-Talaumidin的全合成

2008年第16卷合成化学Vol. 16, 2008第4期, 477 ~480Chinese Joumnal of Synthetic ChemistryNo.4, 477 ~ 480●制药技术●( + )-Talaumidin的全合成姜英俊，焦晓臻,王丽萍,张力子，谢平， 梁晓天(中国医学科学院北京协和医学院药物研究所,北京100050)摘要:以(S) 4.苯基-3-戊烯酰基2-嘻唑烷酮为起始原料,以不对称的Aldol反式羟醛缩合反应和付-克反应为关键步骤,合成了( + )-Talaumidin,其结构经'H NMR, "C NMR和ESI-MS表征。关键词:( +)-Talaunidin; Aldol 羟醛縮合;付-克反应;药物合成中图分类号: 0621.3; R914.5文献标识码: A文章编号: 105-1511(2008)0477-04Total Synthesis of ( + ) -TalaumidinJIANG Ying-jun，JIAO Xiao-zhen，WANG Li-ping,ZHANG Li-zi，XIE Ping，LIANG Xiao tian(Institute of Materia Medica, Chinese Academy of Medical Sciences,Peking Union Mdical College, Bejjng 1000, China)Abstract: ( + )-Talaumidin was synthesized from (S) -3-pentenoyl.4-phenyl-1 ,3 -oxazolidin-2 one byasymmetric Aldol reaction and F- C reaction as key steps. The structure was confirmed by 'H NMR,1C NMR and ESI-MS.Keywords: ( + )-Talaumidin; Aldol reaction; F - C reaction; drug synthesisTalaumidin(12)是从马兜铃中分离得到的2,8; 8在双三甲基硅氨基锂(LHMDS)存在下和碘甲5-二芳基-3 ,4-二甲基四氢呋喃新木脂素类化合烷甲基化[°0]得9; 9经二异丁基氢化铝( DIBALH)物"。研究表明12具有对皮质神经元的向神经还原,甲醚化得10; 10在SnCl,存在下和胡椒环进作用,对阿尔茨海默病和帕金森病体外模型有神行付-克(F -C)反应["] ,并伴随5位取代苯基的经保护作用(] ,不仅增加存活神经元的数量,而构型翻转得11; 11经Pd-C催化氢化得12(Scheme且促进树突的伸展,是一一个很有希望治疗神经退1)。12的结构经'H NMR, "C NMR和SEI-MS表行性疾病的先导化合物。征,其数据与文献("]值-致,旋光符号相反。本文以(S)4-苯基-3-戊烯酰基-2-囈唑烷酮1实验部分(1)为起始原料,在三乙胺氯化镁和三甲基氯硅烷的存在下与3~甲氧基4苄氧基苯甲醛进行不对称1.1 仪器与试剂Aldol反应“1得到反式产物2; 2经硅醚保护得3; 3Yanaco 500D型显微熔点仪(温度未经校正);经硼氢化锂还原[$)得4; 4经甲烷磺酰氯(°],四氢Varian INOVA-500和MERCURY 400型核磁共振铝锂还原”得5; 5经高碘酸钠氧化吲得6; 6脱硅仪( CDCI,为溶剂，TMS为内标); Micromass Auto醚成半缩醛7; 7经氯铬酸吡啶盐(PCC)氧化'得Spec Utima-TOF型质谱仪;Perlin Elmer型旋光仪。中国煤化工收稿日期: 2008-01-26.CH.CNMH G作者简介:姜英俊(1982 -) ,男,权族,辽宁台安人,在读硕士.主要从事大m厂切的王日取x共组传梦评。通讯联系人:谢平,研究员, Tel. 010-63165241, E-mail; pingie123@ vip. sohu. net合成化学Vol. 16, 2008 .OHC.OMes,OMe9只QTBS) on , TMSCIUIBH.2)TFAOBn- TBSCI3OTBSHO-, OMe1)MsCl;,. OMeNalO4 050+ 26-uidineg.OMeTBAF.2)UAIH"OBn0Bn^0BnPCC， OMeLHMDS. Mel.1) DIBALH:molecular sleve*-78C2) CH(OMe) TsOH'OBn~o0." OBn-78c“OBn12OHScheme 11~4按文献方法合成; (S)4苯基2-嘎J=4.8 Hz, 1H, 1-H), 3. 87(s, 3H, 0CH),唑烷酮[ (S)-POA]和叔丁基二甲基氯硅烷(TB-2.15(m, 1H, 2-H), 1. 75(m, 2H, 3-H), 0.90SC1) ,工业品;三乙胺和咪唑,化学纯,其余所用试[s, 9H, C(CH),], 0.85(d, J=6.4 Hz, 3H, 2-剂为Acros产品。薄层层析用硅胶和柱层析硅胶CH,), 0.06(s, 3H, SiCH,)，-0.21(s, 3H,160目~200目,青岛海洋化工厂生产。SiCH,)。(2) 6的合成1.2 合成在圆底瓶中依次加入56.3 g(15 mmol),二(1)5的合成氧六环100 mL,水35 mL, 2,6-lutidine 3.2 mL,在圆底瓶中加入47.2 g( 16 mmol) ,无水高碘酸钠10.2 g(50 mmol)及4%四氧化锇溶液1CH2Cl, 50 mL和三乙胺5.8 mL,搅拌下(冰浴)滴mL,搅拌下于室温反应3 h(反应液变白色粘稠)。加甲烷磺酰氯( MsCl)2.5 mL(32 mmol) ,滴毕,于加水100 mL和CH2Cl2 200 mL,分出有机层,水层室温反应2 h。加入CH2C12 200 mL稀释,依次用用CH2CL(3 x50 mL)萃取,合并有机层,依次用5%氢氧化钠、水、饱和氯化钠洗涤,无水硫酸钠干饱和亚硫酸氢钠,饱和碳酸氢钠、水、饱和氯化钠燥,过滤，蒸除溶剂得粗品。将粗品加入圆底瓶洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,蒸除溶剂,残余物经中,搅拌下加入无水THF 150 mL,冰浴冷却下分柱层析(洗脱剂:A=1 :5)分离得无色油状液体6批加入四氢铝锂1.82 g(48 mmol) ,于室温反应35.4g,收率80%，[a]B -20(e1.4); 'H NMRδ:h。加入饱和硫酸钠终止反应,再搅拌1 h后抽9. 68(s, 1H, CHO), 7.55 ~7.29(m, 5H, ArH),滤,滤饼用乙酸乙酯洗滤。合并有机层,用饱和氯6.83(m, 3H, ArH), 5. 12(s, 2H, PhCH20),化钠洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,蒸除溶剂,残余4.30(d, J=4.8 Hz, 1H, 1-H), 3.87(s, 3H,液经柱层析[洗脱剂:A =V(乙酸乙酯) :V(石油CH,0), 2.92 ~3.01(m, 1H, 3-H), 2.32 ~2.444醚)=1:10]分离得无色油状液体5 5.52 g,收率(m, 1H, 3-H), 2. 12(m, 1H, 2-H), 0. 86[s,86%，[a] -29(c 1.2, CHCI,,下同); 'H NMR.8 Hz, 3H, 2-中国煤化工8: 7.55~7.29(m, 5H, ArH), 6.83(m, 3H,CH,0.22(s, 3H,ArH), 5. 76(m, 1H, 4-H), 5. 12(s, 2H,SiCH,YCHCNMH GK), 313, 91PhCH20), 4. 97 (complex, 2H, 5-H), 4. 42(d,(100%)。第4期姜英俊等:( + )-Talaumidin的全合成- 479-(3)7的合成J=6.8 Hz, 3H, 4-CH,); ESI-MS m/z: 349(M +在圆底瓶中加入63.3 g(7.8 mmol), THF Na), 328, 327(M +H), 91(100%)。50 mL及四丁基氟化铵(TBAF)3.2 g( 10 mmol) ,(6) 10的合成搅拌下于室温反应2 h。加入饱和氯化铵50 mL，在三颈瓶中加入90.83 g(2.5 mmol)和无水分出有机层,水层用乙酸乙酯提取(3 x50 mL)。CH2C2 8 mL,搅拌下于-78 C滴加DIBALH4 mL合并有机层,依次用水饱和氯化钠洗涤,无水硫(4 mmol) ,滴毕,继续反应1 h。加甲醇5 mL,升酸钠干燥,过滤,蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗温至室温,加饱和氯化铵。分出有机层,水层用脱剂:A=1 :3)分离得无色油状液体7 2.2 g,收CH2Cl2(3 x50 mL)萃取,合并有机层,依次用水、率90%; ESI-MS m/z: 651(2M +Na), 337(M +饱和氯化钠洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,蒸除溶Na), 297(100%), 279, 91。剂,残余液经柱层析(洗脱剂:A=1 :5)分离得粗(4) 8的合成品。将粗品加入圆底瓶中,再加入甲醇5 mL,原在圆底瓶中加入75.0 g(15.9 mmol),无水甲酸三甲酯 0.39 g(3.7 mmol) 及对甲苯磺酸CH2Cl2 50 mL,分子筛粉末1.0g及PCC4.2g (Ts0H)0.1 g(0. 5 mmol) ,搅拌下于室温反应30(19.5 mmol) ,搅拌下于室温反应2 h。反应液过min。 加入饱和碳酸氢钠( 10 mL)终止反应,蒸除硅胶短柱(洗脱剂:乙酸乙酯)除去盐和分子筛,蒸甲 醇,残余物用乙酸乙酯稀释。分出有机层,水层除溶剂,残余物经柱层析(洗脱剂A=1 :5)分离得用乙酸乙酯(3x50 mL)萃取。合并有机层,用无色油状液体8 3.9 g, 收率79%, [a] -26水饱和氯化钠洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,蒸除(c1.3); 'H NMR 8: 7.28 ~7.45(m, 5H, ArH)，溶剂 ,残余物经柱层析(洗脱剂:A=1 :10)分离6. 89(d,J=8.0 Hz, 1H, ArH), 6.78(d, J=2.0得无色油状液体 100.74 g, 收率85%; ESI-MSHz, 1H, ArH), 6.70(ddd, J=8.0 Hz, 2.0 Hz，m/z: 365(M +Na), 311(100%), 312, 91。0.8 Hz, 1H, ArH), 5.54(d, J=5.6 Hz, 1H, 5-(7) 11的合成H), 5. 15(s, 2H, PhCH2)， 3. 89(s, 3H,在三颈瓶中加人10 200 mg(0. 58 mmol) ,胡CH,0), 2. 78~2.86(m, 2H, 2-H), 2.35(m，椒环 500 mg(4 mmol)及无水CH2C2 10 mL,于1H, 4-H), 0.71(d, J=7.2 Hz, 3H, 4-CH,);-78 C滴加四氯化锡0.07 mL(0. 58 mmol),滴ESI-MS m/z: 313(M +H, 100%), 297, 91。毕,继续反应( -78 C)20 min。加饱和氯化铵,(5) 9的合成分出有机层,水层用CH2Cl2(3 x50 mL)萃取。合在三颈瓶中加人8 6.0 g(19 mmol),无水并有机层,依次用水、饱和氯化钠洗涤,无水硫酸THF 100 mL,于-78 C滴加1 mol●L-' LHMDS钠干燥,过滤,蒸除溶剂,残余物经柱层析(洗脱27 mL(25 mmol) ,搅拌下反应30 min( -78 C)。剂:A=1 : 10)分离得无色油状液体11 210 mg,收加人CH,1 3mL(74mmol) ,再反应1 h。缓慢升温率87%,[a]D +89(c0.9); 'H NMR 8: 7.27 ~至-20 C反应2 h,加入饱和氯化铵终止反应,搅7.45(m, 5H, ArH), 6.98(m, 6H, ArH), 5.94拌10 min后分出有机层,水层用乙酸乙酯(3 x50(s, 2H, PhCH20), 5.15(s, 2H, CH2), 4.61(d,mL)提取。合并有机层,用水和饱和氯化钠洗涤,J=7.6 Hz, 2H, 2,5-H), 3. 92(s, 3H, CH,0),无水硫酸钠干燥,过滤,蒸除溶剂,残余物经柱层1.71 ~1.84(m, 2H, 3,4-H), 1.04(d, J=4.8析(洗脱剂A=1 :5)分离得无色油状液体94.7 g,Hz, 3H, CH,), 1.02(d, J=4.8 Hz, 3H, CH);收率75%，[a]R +30(c1.3); 'H NMR8:7.27~ ESI-MS m/z: 455(M +Na), 433(M +H), 4157.43(m, 5H, ArH), 6. 86(d, J=8.0 Hz, 1H，(100%)。ArH), 6.66(d, J=2.0 Hz, 1H, ArH), 6. 63(dd,(8) 12的合成J=8.0 Hz, 2.4 Hz, 1H, ArH), 5.48(d, J=7.6在圆底烧瓶中加人11, 100 mg,乙酸乙酯5Hz, 1H, 5-H), 5. 14(s, 2H, PhCH20), 3. 85(s,mI中国煤化工过滤蒸除溶剂，3H, CH,), 2.44(m, 1H, 3-H), 2. 32(m, 1H，残余C N MH G1 :7)得白色粘4-H), 1.26(d, J=7.2 Hz, 3H, 3-CH), 0.74(d,稠油状物 12 70 mg,收率90%，[a]B +85(c0.4);一480--合成化学Vol. 16, 2008MeO.SnC4."OBn~ dBn; dBn=- =)HMeO-, OMe,OWeSnCiP0HOHScheme 26.94 ~6. 78(m, 6H，ArH), 5. 95(s, 2H,lidinones and bormane-2, 10-8ulam[J].J Org Chem,0CH20), 5.59(s, 1H, 0H), 4.61(d, J=9.01995 ,60(7) :2271 -2273.Hz, 1H, 2,5-H), 3.91(s, 3H, CH,0), 1.72~5] Evans D A, Tedrow JS, ShawJT, et al. Diasterose-1.79(m, 2H, 3,4-H), 1.04(d, J=4.6 Hz, 3H,lective magmesium halide-catalyzed anti-aldol reactionsof chiral N-acyloxazolidinones[J]. J Am Chem Soc,CH,), 1. 02(d, J=4.6 Hz, 3H, CH]); "C NMR2002 ,124(3) :392 -393.δ: 147.7, 146.9, 146.6, 145.1, 136.5, 134. 1,[6] Ronald K, Coslass, KennethL. Facile synthesis of119.6，119.4, 114.0, 108.5, 107. 9, 106. 5,methanesulfonate estere[J].J Org Chem, 1970, 35100.9, 88.3, 88.1, 55.9, 51.1, 50.8, 13. 8;(9) :3195 -3196.ESI-MS m/z: 365(M + Na), 343(M +H, 100%),7] Chih-jung Chang, Jim-min Fang, Li-fen Liao. Regio,325。stero, and enantioselectivityin the electrophilie reac~tions of 2-amino 4-phenyl-3-buteneitiles[J]. J Org2结果与讨论Chem, 1993 ,58(7):1754 - 1761.[8] Yu w, Mei Y, Kang Y, et al. Improved procedure for以1为原料,经11步反应合成了12。该路the oxidative cleavage of olefns by OaO,-NaIO, [J].线同样适用于其它二芳基四氢呋喃新木脂素类化Org Ltt,204 ,6(19) :3217 -3219.合物的合成。9] Satoshi Yamauchi, Momotoebi Okazaki, Koicbi Akiya-11进行F-C反应的可能机理如Scheme2。ma,et al. First enantioeletive syntheis °of ( - )-在Lewis酸条件下,苯环的构型发生翻转,脱去甲and ( + )-virgatusin, ta-subetituted tetra-hydrofuran氧基形成氧正离子,然后胡椒环从位阻小的背面ligan[ J]. Org Biomol Chem ,2005 ,3:1670- 1675.进攻得到12。[10] Mukand K, Gurjar, Bhargava K, et al. Synthesis ofeupomatilone-6 and assignment of its abeolute config-参考文献uration[ J].J Org Chem ,2005 ,70:9659 -9661.[11] Aketani s, Tanake K, Yamamoto K, et al. Synthescs[1] H Zhai, Nakatsukasa M, Mitsunoto Y. First enantioe-and structure-activity reactionships of nonnatural -C-elective synthesis of ( - )-talaumidin, a neurotrophic-nudeoside-s'triphosphates bearing and aromatice nu-diaryltetrahydrofuran-type lignan [J]. Planta Med,cleabase bhydroxy groups inhibitry activities against2004,70:598 - 602.DNA polymerases[J].J Med Chem,2002 ,45 (25):[2] H Zhai, T Inoue, M Moriyama, et al. Neuroproective5594 - 5603.efects of 2,5 diaryl-3 ,4-dimethyletrahydrofuran[J].[12] Hanessia Stephen, Gone Jayapal Reddy. 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