双端羧基聚乙二醇的合成

2005.N.10化学与生物工程双端羧基聚乙二醇的合成李先红,崔萍,刘榛榛(襄樊学院化学与生物科学系,湖北襄樊441053)摘要:用聚乙二醇和马来酸酐反应制得双端羧基聚乙二醇(CT-PEG。讨论了原料配比、反应时间、反应温度对反应的影响。最佳工艺条件为:反应温度170℃,反应时间6h,聚乙二醇与马来酸酐的摩尔比1:2.关键词:聚乙二醇;马来酸酐;合成中图分类号:TQ325文献标识码:A文章编号:1672-5425(2005)10-0042-02聚乙二醇( Polyethylene glycol,PEG),是由环氧成的 CT-PEG进行表征和结构分析乙烷与水或乙二醇逐步加成聚合而得到的一类水溶性1.4红外光谱分析聚醚,结构式为:HO(CH2CH2O)nH。将CT-PEG试样于 Nicolet-210型红外光谱仪上作为一种两亲性聚合物,PEG既可溶于水,又可溶进行测试分析。于绝大多数有机溶剂,具有生物相容性好、无毒、免疫原2结果与讨论性低等特点,可通过肾排出体外,在体内不会有积累常用来修饰蛋白质、多肽、酶等生化药物2和生物医用2.1结构分析材料,从而将许多优异性能赋予被修饰的物质。由于以CT-PEG1000为例分析,在产物的核磁共振图谱PEG端基是反应活性较低的羟基,只能在较激烈的条件(图1)中:δ=3.70ppm为聚乙二醇的一CH2一特征峰下与其它基团发生反应,易破坏被修饰物,实际应用时(图中标为d:-CH2-O-),δ=4.36ppm处特征峰(b:常需先进行活化。PEG传统活化方法有酯化法、氰CH2-COO—)表明PFG两端已与马来酸酐反应脲酰氯法等。作者采用马来酸酐对PEG进行活化,产物通过洗涤、萃取或重结晶,已尽可能将未反应的马制得了分子量为800和1000的双端羧基聚乙二醇来酸酐分离,但由于CT-PEG与PEG的溶解性能很接(CT-PEG),并经结构分析证实,除端基发生改变外,近,故可能仍有少量未反应的PFG裹留在产物中。没有在PEG分子链上引入其它基团,从而避免影响被修饰物的活性。1实验(b)1.1原料与试剂聚乙二醇(分子量为800,1000)、马来酸酐、吡啶,化学纯;乙醚、甲醇等均为分析纯06.5605.55.04.5403.51.2CT-PEG的合成HOO-CH=CH-C0O-CH2 CH,, Ch w-CH2 CH2-0OC-CH=CH-COOH称取一定量的聚乙二醇、马来酸酐和催化剂吡啶于带有空气冷凝管、搅拌器、温度计和通N2保护装量aa):6.2-6.4pm,ab):4.35pm,ahe):3.73pm,hd:3.0pm的四口瓶中混合,通入N2,加热,在170℃反应约6h图1CT-PEG的核磁共振图谱后冷却至室温,分离出产物。产物用乙醚萃取提纯3Fig 1HNMR spectrum of CT-PEG次,去除未反应的马来酸酐。所得产物为棕色粘稠液图2为 CT-PEG1000试样的红外光谱图.其中体。用滴定法测定端羧基/g(甲醇一水溶液,酚酞为指1728cm-和17ˆ9cm吸收是酯键中羰基的伸缩振示剂),计算CT-PEG收率。动峰,由于共振而产生峰的分离;而1639cm-是C=C1.3核磁共振分析键的伸甘北TPEG确已接上了马用 INOVA500型500MHz核磁共振仪对所合来酸醋中国煤化工CNMHG基金项目:湖北省教育厅重点科研项目(2001A69005)收稿日期:2005-07-25作者简介:李先红(1963-),女,湖北人,高级工程师,主要从事化学合成的教学和科研工作。电话:0710-3230873, E-mail: Xiannong(163. com李先红等:双端羧基聚乙二醇的合成/2005正第10期较多的马来酸酐升华损失;温度太低,则反应时间太长,而且不能保证反应顺利进行。随着反应温度的升高,产品的颜色加深。由图3可见,CT-PEG收率随温度升高而增加,温度超过170℃以后,继续升高温度,收率增加不大。因此选定反应温度为170℃2.4时间的影响77881728.1其它反应条件不变,考察反应时间对 CT-PEG收00350030002500200015001000500波数/cm3率的影响,结果见图4图2CT-PEG的红外光谱图Fig 2 IR spectrum of CT-PEG2.2聚乙二醇与马来酸酐摩尔比的影响在反应温度170℃、反应时间6h,考察聚乙二醇与马来酸酐摩尔比对 CT-PEG收率的影响,结果见表1。表1聚乙二醇与马来酸酐摩尔比对收率的影响lab 1 Effect of molar ratio of PEg to maleic anhydride on yieldPEG与马来酸1:2.01:2.21:2.4图4反应时间对收率的影响酐摩尔比l:2,81:3收率/%86.791.195.497.898.798.5由图4可见,CT-PEG收率随反应时间延长而增由表1可见, CT-PEG收率基本上随醇酐摩尔比加,反应6h以后,继续延长反应时间,收率变化不大,减小而增加,但是当醇酐摩尔比达1:2.8时,继续减因此反应时间定为6h小醇酐摩尔比,CT-PEG收率变化不大。因此,醇酐摩3结论尔比选定为1:2.8。2.3温度的影响CT-PEG的最佳合成工艺条件为:反应温度其它反应条件不变,醇酐摩尔比1:2.8,考察反170℃、反应时间6h、聚乙二醇与马来酸酐的摩尔比1:2.8,在此条件下合成的 CT-PEG收率可达90%以应温度对 CT-PEO收率的影响,结果见图3。上。通过核磁共振仪和红外光谱仪测试,表明合成的CT-PEG确已接上了马来酸酯端基参考文献1]姚日生,董岸杰,刘永琼,药用高分子材料[M].北京:化学工业出版社,2003:186-193[2]常远,唐微,郑仲承,等,氨基PEG化试剂的合成及其修饰能力的测定[.生物化学杂志,1996,12(4):496-500170185200[3]周文孝,袁庆辉.聚乙二醇在生化药物化学修饰中的应用[J].中学杂志,1997,32(3):132-134.反应温度℃4]杨保珍,张天民,王树歧,聚乙二醇修饰超氧化物歧化酶的研究图3反应温度对收率的影响J.药物生化技术,1998,5(1):12-1Fig 3 Effect of reaction temperature on yield[5]董炎明.高分子材料实用剖析技术[M].北京:中国石化出版社,反应开始阶段温度不能上升太快太高,否则会有Synthesis of Carboxylic-terminated pGlycol中国煤化工LI Xian- heCUI P(Department of Chemistry and Biological Science, XiangCNMHG441053, China)Abstract: Carboxylic-terminated polyethylene glycol was synthesized from polyethylene glycol and maleicanhydride. The optimum conditions were molar ratio of polyethylene glycol to maleic anhydride was 1: 2.8, thereaction time was 6 h, and the reaction temperature was 170CKeywords polyethylene glycol; maleic anhydride; synthesis