达沙替尼的合成

中国医药工业杂志Chinese Journal of Pharmaceuticals 2009, 40(5)●321●公化学药物与合成技术达沙替尼的合成臧佳良，陈一芬，冀亚飞*(华东理工大学药学院，上海 200237)摘要: 2-氣-6- 甲基苯胺与(E)-3- 乙氧基丙烯酰氯反应得(E)-N-(2- 氯-6-甲基苯基)-3-乙氧基丙烯酰胺，与N-溴代丁二酰亚胺和水、硫脲“- -锅法”连续反应制得关键中间体2-氨基-N-(2-氣-6-甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺(5)。最后4,6-二氣-2-甲基嘧啶先与5进行亲核取代反应，再与N-羟乙基哌嗪发生亲核取代反应制得抗肿瘤药达沙替尼一-水合物， 总收率约52%。关键词:达沙替尼:抗肿瘤药;多重酪氨酸激酶抑制剂:合成中图分类号: R979.1文献标志码: A文章编号: 1001-8255 (2009)05-0321-03Synthesis of Dasatinib .ZANG Jialiang, CHEN Yi-fen, JI Ya-fei*(School of Pharmacy, East China University of Science and Technology, Shanghai 200237)ABSTRACT: 2-Chloro-6-methylaniline was acetylated with (E) -3-ethoxyacryloyl chloride to give (E)-N-(2-chloro-6-methylphenyl) -3-ethoxyacrylamide, from which the key intermediate 2-amino-N- (2-chloro-6-methylphenyl)-5-thiazolecarboxamide (5) was obtained by one-pot reaction with N-bromosuccinimide and H2O, and then thiourea.The chloro groups of 4,6-dichloro-2-methylpyrimidine were successively substituted with amino group of 5, andN-hydroxyethylpiperazine to give antitumor agent dasatinib monohydrate in 52% overall yield.Key Words: dasatinib; antitumor agent; multiple tyrosine kinases inhibitor; synthesis达沙替尼(dasatinib, 1)， 化学名为N-(2-氯-1的合成方法主要有以下几种:①2-氯噻唑6-甲基苯基)-2-[[6-[4-(2-羟乙基)-1-哌嗪基]-2-与2-氯-6-甲基苯基异氰酸酯缩合成酰胺，酰胺甲基-4-嘧啶基]氨基]-5-噻唑甲酰胺，由美国氮经保护后与4-氨基-6-氯-2-甲基嘧啶反应，经Bristol-Myers Squibb公司研发，其一水合物于2006脱保护、与N-羟乙基哌嗪发生亲核取代反应得1,年2月首次在美国上市，商品名Sprycel。本品是盐酸酸化得1盐酸盐[4.5]。此法总收率可达61%，首个批准上市的口服多重酪氨酸激酶抑制剂，临床但原料价昂，需使用丁基锂试剂在低温条件下反用于既往治疗失败或不耐受的成人各阶段慢性髓细应，不适于大量生产。②2-氯-6-甲基苯胺(2)与胞样白血病，也可用于治疗对其它疗法耐药或不耐(E)-3-乙氧基丙烯酰氯反应得(E)-N-(2- 氯-6-甲受的费城染色体阳性急性淋巴细胞性白血病成年患基苯基)-3-乙氧基丙烯酰胺(3)，再与N-溴代丁二酰亚胺(NBS)和水、硫脲“一锅法”制得2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺(5)，最收稿日期: 2008-12-12后4,6-二氯-2-甲基嘧啶先与5进行亲核取代反应，作者简介:臧佳良(1985-)， 男，硕士研究生，专业方向:药物合再与N-羟乙基哌嗪亲核取代制得1 - -水合物[6.7]。成通信联系人:冀亚飞(1964-)，男，教授，博士，从事药物合成研此法总收率50%，原料易得，反应条件温和。或究者先用4,6-二氯-2-甲基嘧啶和N-羟乙基哌嗪进Tel: 021-64253314E-mail: jyf@ecust.edu.cn行亲核取代反应中国煤化工作用下与YHCNMH G .322●中国医药工业杂志Chinese Journal of Pharmaceuticals 2009, 40(5)5亲核取代得16),总收率55%,但不易规模化生产。收率90.5% (文献[6]: 86.4%)。 制备1时，用三③4-氨基-6-氯-2-甲基嘧啶先与异硫氰酰甲酸乙正丁胺代替价昂的N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)作酯缩合，水解后与3环合，最后与N-羟乙基哌嗪缚酸剂，同时N-羟乙基哌嗪的用量从5当量降至3.5反应得到1一水合物[6)，总收率较低(36% )。当量，收率略高于文献。重结晶时加大水的用量,本研究对路线②进行了改进(图1)。制备6反应中生成的缚酸剂盐酸盐可溶于水中，过滤，即时参考文献[8，将反应温度由10C降至-10 °C,可去除，避免文献[6]的热滤后处理过程。改进后并增大叔丁醇钠用量(由3.5当量增至6.1当量)，工艺的 1 - -水合物总收率为51.5%。CHH3CH2N、Et0个H2ONBSOHEtOClB2CH3H3HN NH2_NH2_ CrCCIH3.HNT N~OH●H2O)H1- -水合物图11的合成路线实验部分1.27(t, 3H, J=7.0 Hz, CH3), 2.16(s, 3H, CH3), 3.95 (q,(E)-N-(2-氯-6-甲基苯基)-3-乙氧基丙烯酰2H, J=7.0 Hz, CH2), 5.58(d, 1H,J=12.4 Hz, =CH),胺(3)7.17 ~ 7.23 (m, 2H, aromatic), 7.33(d, 1H,.J=7.5 Hz,2(购自杭州达康化工有限公司，含量> 98%，aromatic), 7.40(d, 1H, J=12.4 Hz, =CH), 9.29(s, 1H,5.6 g，39.8 mmol)、吡啶(6.4 ml)和THF (56 ml)NH)。MS-EI (m/z): 239[M]*, 204, 141, 99, 71。加至250 m1三颈瓶中，0~5 °C加入新鲜制备的2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺(E)-3-乙氧基丙烯酰氯(按文献[9]制得，8.0g,(559.4 mmol)，约15 min内滴完。加热至20°C，搅3(6.0g, 25.0 mmol)、二嗯烷(33 m1)和水拌2h。冷却至0°C,加入1 mol/L盐酸(10.8 ml)(33 ml)加至100 ml三颈瓶中，冰盐浴冷却至和水(30 ml)，分离有机相，减压蒸除溶剂，剩余-10~0 C，加入NBS(4.9 g, 27.5 mmol)，室物析晶，过滤,滤饼用甲苯(26ml)于0C充分洗涤，温搅拌3 h。加入硫脲(1.9 g, 25.3 mmol)，升温过滤,干燥,得淡黄色固体3(7.1 g,74.4%)(文献"':至80 °C搅拌反应2h,冷却至室温，加入浓氨水73.6%)，mp 173~ 174 C。'HNMR (DMSO-d)8:(5 m1)，减压浓中国煤化工0"C析晶,YHCNMH G .中国医药工业杂志Chinese Journal of Pharmaceuticals 2009, 40(5)323●过滤，滤饼用水洗涤，干燥，得深黄色固体5(6.2 g,'HNMR (DMSO-d)8: 2.09(s, 3H, CH3), 2.24(s, 3H,92.0%) (文献[6: 94.9% )，mp211 ~213 °C。CH3), 2.42 ~ 2.48 (m, 6H, CH2), 3.52 ~ 3.55 (m, 6H,'HNMR (DMSO-d,) δ: 2.21(s, 3H, CH3), 7.22CH2), 4.47(s, 1H, OH), 6.05 (s, 1H, CH, pyrimidine) ,7.27 (m, 2H, aromatic), 7.37(d, 1H,J=7.4 Hz,7.27(m, 2H, aromatic), 7.40(d, 1H,J=6.8 Hz,aromatic)，7.61(s, 2H, NH2), 7.87(s, 1H, CH,aromatic), 8.22(s, 1H, CH, thiazole), 9.89(s, 1H,thiazole), 9.64(s, 1H, NH)。MS-EI (mlz2): 267[M],NH)，11.48(s, 1H, NH)。MS-EI (m/z): 487[M],232, 225, 141, 127。457, 400, 387, 375。N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[(6-氯-2-甲基-4-嘧啶基)氨基]-5-噻唑甲酰胺(6)参考文献:5(5.5 g, 20.5 mmol)、4,6-二氯-2-甲基嘧啶[1]赖树清,林材.慢性髓细胞样白血病及急性淋巴细胞性白血病治疗药一达沙替尼 [J].世界临床药物，2008,(购自常州瑞盛化工有限公司，含量≥99%, 4.0g,29 (4): 254-256.24.1 mmol)和THF(105 ml)加至250 ml三颈瓶中。.2] 卜鹏飞。达沙替尼(dasatinib) [J].中国药物化学杂志，冰盐浴冷却至-10~-5C，加入新鲜制备的叔丁2007, 17(4): 265.醇钠(12.0g， 125.3 mmol)，-10 °C搅拌反应1.5 h。3]黄胜 炎.国外新批准上市的药物新制剂新剂型(108)[J].加2 mol/L盐酸调至中性，有结晶析出。0 °C搅拌中国制药信息，2006, 22(12): 25-26.1.5 h,过滤，滤饼用少量水洗涤，干燥，得淡黄色4] Das J, Chen P, Norris D, et al. 2-Aminothiazole as固体6(7.3 g，90.5%)( 文献6: 86.4% )，mp >a novel kinase inhibitor template. Structure-activityrelationship studies toward the discovery of N- (2-chlor0-6-300 C。'HNMR (DMSO-d,)8: 2.23(s, 3H, CH3),methylphenyl) -2-[6-[4- (2-hydroxyethyl)-1-piperaziny1]-2.60(s, 3H, CH3), 6.95(s, 1H, CH, pyrimidine) ,2-methyl-4-pyrimidinyl] amino]-1 ,3-thiazole-5-carboxamide7.23 ~ 7.31 (m, 2H, aromatic), 7.42(d, 1H,J=7.4 Hz,(dasatinib, BMS-354825) as a potent pan-Src kinasearomatic), 8.23 (s, IH, CH, thiazole), 10.03(s, 1H,inhibitor [J]. J Med Chem, 2006, 49 (23): 6819-6832.NH), 12.25(s, 1H, NH)。MS-EI(m/z): 393[M]+,5]Lombardo LJ, Lee FY, Chen P, et al. Discovery of N-(2-358, 253, 225, 141。chloro-6-methylpheny1)-2-(6- (4- (2-hydroxylethyl)-达沙替尼(1) -水合物piperazin- 1-yl)-2-methylpyrimidin-4-ylamino) thiazole-6(5.0g，12.7 mmol)、N-羟乙基哌嗪( 购自5-carboxamide (BMS-354825), a dual Src/Abl kinaseinhibitor with potent antitumor activity in preclinical assays上海海曲化工有限公司，含量> 99%，5.78 g,[J]. J Med Chem, 2004, 47 (27): 6658-6661.44.4 mmol)、三正丁胺(4.5 ml, 19.0 mmol)和正6] Chen BC, Droghini R, Lajeunesse J, et al. Process for pre-丁醇(35 ml)加至100 ml三颈瓶中，加热回流反应paring 2-aminothizole-5-aromatic carboxamides as kinase4 h。冷却至室温，过滤，滤饼加至80% (w/w)乙inhibitors: Us, 2060004067 [P]. 2006-01-05. (CA 2006,醇水溶液(90 ml)中，加热溶解，再加水(50 ml)，144: 108343)加热至沸后冷却至室温，析出晶体，过滤，滤饼用[7] Zhao RL, Gove S, Sundeen JE, et al. A new facile synthesis50% (w/w) 乙醇水溶液(5 ml)洗涤，干燥，得白of 2-aminothiazole- 5- carboxylates [J]. Tetrahedron Lett,2001, 42(11): 2101-2102.色固体(5.5g)，经TGA(热重分析)检测，50~8] Das J, Padmanabha R, Chen P, et al. Cyclic protein tyrosine175°C失重率为3.49%，确证为1一水合物(理论kinase inhibitors: US, 200054186 [P]. 2004-03-18. (CA,失重率为3.56% )，收率84.8%，mp 280 ~ 284 C2004, 140: 253556).(分解)[文献:收率83.2%[6),mp279~280C[9]Fernandez F, Garcia-Mera X, Morales M, et al. A short,(单体[4)]。纯度98.2% (HPLC归一化法)。eflicient synthesis of substituted uracil: an indane carbocyclicnucleoside [J]. Synthesis, 2001, (2): 239-242.中国煤化工MYHCNMH G