Pyribencarb的合成与生物活性

第50卷第7期农药Vol. 50, No.72011年7月AGROCHEMICALSJul. 2011Pyribencarb的合成与生物活性柴宝山"，田俊峰',孙旭峰' ,张金波',李志念',刘长令'(1.沈阳化工研究院有限公司新农药创制与开发国家重点实验室，沈阳10021; 2.郑州大学化学系,郑州450001)摘要:[目的] Pyribencarb是由 日本组合化学公司开发的一-类具 有新颖化学结构的QoI(quinone outsideinhibitor)杀菌剂。为研究该类杀菌化合物,探索了其合成方法并进行了生物活性测定。[方法]以邻氯苄胺和6-甲基-2-吡啶甲醇为起始原料,共经过7步反应合成目标化合物pyribencarb,经核磁验证其结构。[结果生物活性测定结果表明该化合物具有广谱的杀菌活性,对灰霉病、稻瘟病具有较好的防治效果,尤其对灰霉病有特效。[结论] Pyribencarb具有优异的杀菌活性,作为- -类具有新颖化学结构的杀菌剂，值得进-一步研究。关键词:pyribencarb;合成;杀菌活性中图分类号:TQ460.3文献标志码:A文章编号: 1006-0413(2011)07-0489-03Synthesis of Pyribencarb and lts BioactivityCHAI Bao-shan'2, TIAN Jun-feng , SUN Xu-feng' ZHANG Jin-bo', LI Zhinian', LIU Chang-lig'(1.State Key Laboratory of the Discovery and Development of Novel Pesticide, Shenyang Research Institute of Chemical IndustryCo, Ltd, Shenyang 10021, China; 2.Department of Chemistry, Zhengzhou University, Zhengzhou 450001, China)Abstract: [Aims] Pyribencarb is a new chemical class of QoI (quinone outside inhibitor) fungicides which was discoveredby KUMIAI chemical industry. To study this class of fungicide, the synthetic method and bio-adtivity were explored.[Methods] Pyribencarb was synthesized through seven steps from (2-chloropheny)methanamine and (6-methylpyridin-2-yl)methanol, and its structure was confirmed by 'H NMR. [Results] The test result showed that pyribencarb hasbroad spectrum fungicidal activity and good eficiency contolling gray mold, rice blas, especially against gay mold.[Conclusions] Pyribencarb provides potent fungicidal activity, it deserves further study asa kind of fungicide with novelchemical structure.Key words: pyribencartb; synthesis; fungicidal activityPyribencarb(试验代号:KUF-1204,KIF-7767)是药害 ,即将上市。-类具有新颖化学结构的QoI(quinone outside inhibitor)Pyribencarb的开发,是以联苯化合物1为先导,经过结杀菌剂,具有广谱杀菌活性,特别是对灰霉病(Botrytis构修 饰,将苯环结构替换为具有肟醚结构的化合物2和化cinerea)和菌核病(Sclerotinia sclerotiorum)有特效 ,与其合物3 ,发现该类化合物对多种病害具有优异的预防活性他QoI杀菌剂无交互抗性,并且对多种作物安全,无植物和治疗活性 ,见图1。XrKn圉1 Pyribencarb的创制经纬选择以邻氯苄胺为起始原料,经过酰基保护付克300(Varian)核磁共振仪(溶剂为CDCI, TMS为内标)。邻氯酰基化脱酰基保护酰化缩合等步骤合成目标化合物苄胺 、氯甲酸甲酯和盐酸羟胺均为工业品,其余未加注明pyribencarb(见图2),并对pyribencarb进行了室内生物活性均为市售化学试剂。测定。1.2 N-(2-氯苄基)乙酰胺(化合物M- -2)的合成1实验部分将56.6 g(0.4 mol)邻氯苄胺(M-1)慢慢滴加于装有1.1仪器和试剂100 mI乙酸酐的后应瓶中.30 min滴加完毕，有明显放热现天津分析仪器厂生产的RY-1型熔点仪,Mercury象,反应中国煤化工水中,搅挥30 min,过YHCNMHG收稿日期:2011-02-10作者简介:柴宝山(1982- -),男 ,辽宁盘锦人，在读博士研究生,从事新农药创制。Tel:024- 869270.E-mail:haibaoshan@l63.omo通讯作者:刘长令(1963-)。Tl024596978Emailiuchangling@vip.163.com490农药AGROCHEMICALS第50卷滤得69.2 g白色固体(M-2),粗收率94.3%。H2NcrM-1M-2↓M-3一H2NCc个^M-5品N.OH>-fnstraLM-6CIpyribencarbM-7M-8图2 Pyribencarb的合成路线1.3 N-(5-乙酰基2-氯苄基)乙酰胺(化合物M-3)合成TLC监测反应完毕。减压脱溶,残留物用乙酸乙酯/水萃取36.7 g(0.2 mol) N <(2-氯苄基)乙酰胺(M 2)于250 mL取 ,有机层干燥脱溶得1.03 g白色固体(化合物M-6),收率反应瓶中,加入80 mL二氯甲烷，室温搅拌下分批加人83.3%。80.0 g(0.6 mo)三氯化铝,然后慢慢滴加31.4 g(0.4 mol)乙1.7 2-(氯甲基)-6-甲基吡啶(化合物M- 8)的合成酰氯,1 h滴加完毕,升温回流反应15 h,TLC监测反应完毕。取0.26 g(2.1 mmol) 6-甲基-2-吡啶甲醇(M-7)于10 mL待反应液降至室温后,倒人水中,并用二氯甲烷萃取,有机二氯甲烷中,慢慢加入0.35 g(2.9 mmol)氯化亚砜,室温反层干燥,减压脱溶,柱层析得27.1 g白色固体,收率60.0%,熔应过夜, TLC监测反应完毕。减压脱溶得土灰色固体,未点91~93 C。进一步处理直接用于下步反应。1.4 1-[3-(胺甲基)-4-氯苯基]乙酮(化合物M- 4)的合成1.8目标化合物pyribencarb的合成取20.0 g(0.09 mol) N-(5-乙酰基-2-氯苄基)乙酰胺于装有2-(氯甲基)-6-甲基吡啶(M-8)的反应瓶中加(M-3)于250 mL反应瓶中,加入80 mL浓盐酸,升温回流反入0.5 g(2 mmol) 2-氯-5-[1-(羟基亚氨基)乙基]苄基氨应6 h, TLC监测反应完毕。减压脱溶,得21.5 g灰褐色固体基甲酸甲酯(M-6),再加入0.9 g(6.5 mmol)碳酸钾及8 mL(化合物M- 4),未经处理直接用于下步反应。DMF ,加热80 C反应4 h, TLC监测反应完毕。减压脱溶,1.5 5-乙酰基-2-氯苄基氨基甲酸甲酯(化合物M-5)的柱层析得0.4 g白色固体收率55.3% ,熔点92~94 C,文合成献93~96心4。'H NMR(300 MHz,CDCl,) 8:7.48~7.64(m,取21.5 g 1-[3-胺甲基)-4-氯苯基]乙酮(M-4)粗品3H,Ph-4,6-2H+Py-4-H).734-7.36(m,IH,Py-3-H),于250 mL反应瓶中,依次加入100 mL二氯甲烷和20.2g 79-7-7.m,H,W,-5-5),.7.-~7.C(m, 1H,Ph-3-H),(0.2 mol)三乙胺,室温搅拌30 min,慢慢滴加氯甲酸甲酯5.34(br, 3H,OCH,+NH),4.44(d,J=6.0 Hz,2H, PhCH),10.4 g(0.11 mo),1 h滴加完毕,继续搅拌S h,TLC监测反应3.68(s,3H,OCH),2.57(s,3H,PyCH),2.30(s,3H.CH)。完毕。减压脱溶,残留物用乙酸乙酯/水萃取,有机层干燥2生物活性测定脱溶,柱层析得16.8 g白色固体(化合物M-5)。1.6 2-氯-5-[1-(羟基亚氨基)乙基]苄基氨基甲酸甲酯 2.1 试验材料与方法(化合物M-6)的合成中国煤化工2 mL丙酮中,加入含取1.17 g(4.55 mmol) 5-乙酰基-2-氯苄基氨基甲酸甲0.1%|YHCN M H G药液20 mLo经再稀酯(M-S)于50 mL无水乙醇中,依次加入1.9 g(27.3 mmo)释可以制得需要 量的低质量浓度的新化合物溶液。盐酸羟胺和2.3 g(22.8 mmol)三乙胺,升温回流反应5 h,喷雾处理:喷雾器类型为立体作物喷雾机,喷雾压力第7期柴宝山,等:Pyribencarb的合成与生物活性491为1.5 kg/cm' ,喷液量约为1000 L/hm2 ,同时处理上述试验构中间体(M-6),以吡啶甲醇中间体(M- -7)为起始原料经材料,然后自然风干,24 h后接种病原菌。过氯化反应制得吡啶氯苄中间体(M-8),两中间体在碱作试验材料、调查方法等参考文献[5-8]。按0~100分级,用下通过缩合反应得到目标化合物pyribencarb,通过核磁0表示无活性, 100表示全部杀死或防治效果为100%。验证了其结构。对目标化合物进行了初步的生物活性测定,表明该化合物对灰霉病、稻瘟病具有优异的防治效果，2.2试验结果对白粉病、灰霉病、稻瘟病、霜霉病.炭疽病等进行了尤其对灰霉病有特效。室内活性筛选(见表l),pyribencarb在较低剂量下对灰霉4结论病稻瘟病仍具有很好的抑菌效果,尤其对灰霉病有特效，Pyribencarb具有优异的杀菌活性,其合成路线简单，在0.1 mg/L抑制效果仍达80%。进一步的活体杀菌试验(见操作容易 ,作为-类具有新颖化学结构的杀菌剂，与现有表2)表明:pyribencarb对黄瓜灰霉病具有优异的防治效果,杀菌剂无交互抗性,值得重视。在6.25 mg/[防效仍达100%,明显优于腐霉利啶菌嗯唑、啶参考文献:酰菌胺(boscalid)等对照药剂,远远优于嘧霉胺、多菌灵等药[1] FUKUMOTO s, TAMAI R, OZAKI M, et al. Discovery of a New剂。但对白粉病、霜霉病、炭疽病等病害无效。QoI Fungicide, Pyribencarb[C]. Abstracts of Papers, 236* ACSNational Meeting, Philadelphia, PA, United States, August 17-21,表1 Pyribencarb离体抑菌活性2008, AGRO-094.防治靶标与防效%2] TAKAGAKI M, KATAOKA S, KIDA K, et al. Disease Contolling剂量(mgL")稻瘟病灰霉病Effcacy of a Novel Fungicide Pyribencar against Botrytis25100cinerea[J]. J Pestic Sci, 2010, 35(1): 10-14.8.3] KATAOKA s, TAKAGAKI M, KAKU K, et al. Mechanism of2.Action and Seletivity of a Novel Fungicide, Pyribencarb[]. J0.9210Pestic Sci, 2010, 35(2): 99-106.0.4] OZAKI M, FUKUMOTO s, TAMAI R, et al. Carbamate0.10Derivative and Agricultural/Horticultural Fungicide: US,0.03506812229[P]. 2004-12-02.5] ROSS R, FUJIMOTO T I, SHABER s H. Benzyloxy Substituted表2对黄瓜灰霉病的活体杀菌活性(防效/%)Aromatics and Their Use as Fungicides and Insecticides: EP,剂量/(mg:L")0811614[P]. 1997-12-10.供试药剂4006.256] 刘长令，李正名.新型先导化合物4-[4-(3,4-二甲氧苯基)-2-甲pyribencarb基噻唑-5-甲酰基]吗啉的设计、合成与生物活性[].农药, 2004,腐霉利99843(4);: 157-159.啶菌嗯唑007] LIU C L, LI Z M, ZHONG B. Synthesis and Biological Activity嘧霉胺of Novel 2-Mety-trifuoromthy-thiazole-5-carboxamide啶酰菌胺Derivtivs[]. J Fluorine Chem, 2004, 125: 1287-1290.多菌灵28] LIU C L, LIL, LI Z M. Design, Synthesis, and Biological Activityof Novel 4-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2-methylthiazole-5-carboxylic3结果与讨论Acid Derivatives[J]. Bioorg Med Chem, 2004, 12: 2825-2830.本文以邻氯苄胺为起始原料经过5步反应制得含肟结责任编辑:赵平(上接第488页)蜂大小螨有较好的杀虫效果,且对蜜蜂无影响。同时,氟本文的合成路线曾有相似报道,但作者给出的胺氰菊酯对其他农作物也有较好的杀虫效果,具有良好实验条件很模糊,总收率只有63%,纯度也不高(含量的推广应用前景。85.95%)。在原有的报道基础上进行了较大的改进,总收率89.2% ,纯度95%左右,而且条件更为简单和温和,得[]杨春河. 新药创制、环境保护与结构调整[J].农药, 2000, 39():到了晶体形态的中间体(R)-氟胺氰菊酸,纯度达到95%。[2]严传鸣. 氟胺氰菊酯的合成[j].现代农药, 2003, 2(): 13-15.51-6.此外,本产品进行生物检测发现与日本菊酯在杀螨效果[3]潘元传 铜催化的研容:展评介[].化工之友,上药效没有差别,所以产品的品质达到了日本进口的原中国煤化工药水平,目前已经处于工业规模的生产阶段。该药对蜜THCNMHG