烯烃的自由基环化反应研究进展

2002年第22卷.有机化学Val. 22, 2002第9期, 617- 623Chinese Joumal of Organic ChernistyNo.9, 617~ 623●综述与进展●.烯烃的自由基环化反应研究进展张群健李金恒程金生江焕峰●(中国科学院广州化学研究所广 州510650)(t2 A摘要综述了 近年来烯烃自由基环化反应的研究进展,主要包括通过烯烃的自由基环化反应合成内酯、内酰胺及一些含杂原子的环状化合物.同时对烯烃自由基环化反应新进展一超临界 二氧化碳流体作为反应介质也作了阐述.关键词烯烃. 自由基环化反应,超临界二氧化碳流体Recent Progress in the Radical Cyclization of OlefinsZHANG, Qun-JianLJ, Jin-HengCHENC, Jin-ShengJIANG, Huan-Feng"( Guangzhou Irtisue of Chenistry，Chinese Acadeny of Scienes, Guangzhou 510650)Abstract This review descnibes the recent progress in the radical cyclization of olefins, mainly including thesynthesis of lactones, lactans and some heterocyclic compounds. It also includes radical cyclization of olefins insupercritical carbon dioxide fluid.Keywords olefins, radical cyclization, supercnitical carbon dioxide fluid多年以来,有机合成化学家-直在不断地探索对含有环状结构天然产物的兴趣与日俱增,所以环新反应,尤其是--些反应新方法,以试图用尽可能少状结构的合成受到越来越多科学家的关注,而烯烃的步骤高效地合成目标分子，并提高目标产物的立自由基环化反应的一个重要应用就是合成环状酯和体选择性和区域选择性.在这样一种大趋势下,化学环状酰胺以及某些含杂原子的环状化合物.家们力图通过自由基反应途径合成目标分子的努力本文拟从三方面对近年来烯烃自由基环化反应从未中断过,尤其是在自由基环化反应的研究方面.的研究进展做了较为全面的总结,并对在超临界二在80年代初，自由基环化反应已经成为在中性氧化碳流体下进行的烯烃自由基环化反应作简要的条件下合成中等环状结构化合物的一种强有力工阐述.具",因为自由基反应具备了离子反应所没有的优点2),如:无需极性溶剂、能够收集受阻中心、持续连1内酯的合成锁性温和及中性的反应条件大量的自由基环化反应已经被用来合成各种环状结构，并且成了合成中1.1 y-内酯的合成等碳环和杂环化合物的一一个成熟的方法，而且产物最具代表性的此类反应是:的区域选择性和立体选择性都比较高.正因为这点，通过分子内烯键进行自由基环化反应在过去二十几CCCl3 .[Cu、cI年中得到了广泛而深人的研究[3]，并取得了创新性的结果.随着对烯烃自由基环化反应研究的逐步深Schbeme 1人,使得该反应的可操作性越来越简单,并且产物的区域控制和立体控制得到进- -步提高[4].由于人们”E-mail: jhu@ muil. gic. ac. cnReeived Septermber 30, 2001; revied and sccepted January 16, 2002.国家自然科学基金(No.20172053)资助项目.No. 9张群健等:烯烃的自由基环化反应研究进展619表1三氯乙酸烯丙酯及 其系列物的自由基环化反应Table 1 Racical cyelization of trichloroacetates_EntySubstratesProducts" /%Yield"/%Diadtereomer ratioCClz say^c72CChCrc238:2SCCl3 P Ph3PHPhqcly42h63578b7:3(cis/trans<1:9)CI6289:11CCl350°92:88C1 I38Cl80*●Isolatod yields.” Cumbined yields of diasercomen.。 100 mol% of CuCl w国used.,CFrank等在实验中惊奇的发现，烯丙基三氯乙CuCl2.2-bipyridinc入心0:cCCl3DCE酸酯在CHzCN中,用CuCl催化得到产率高达70%reflux以上的r-内酯,而在同样的情况下,4戊烯基三氯n=乙酸酯加热到80 C,三天之后,除了生成少量调聚CuCl2,2-bipyridine58% .物以外,只有20%的八元环内酯生成,而剩下的63%原料未参加反应l9!.这说明了2, 2'bipyidine对n=2c1 C1 CI于合成八、九元环的内酯是一种不可或缺的配位剂.59%在CuC/2,2'-bipyridine催化下,链烯基二氯乙酸酯也能进行类似的自由基环化反应而生成八、九Scheme 6元环[10].此类反应也能够得到高立体和化学选择性620有机化学Vol.22, 2002的产物,让人遗憾的是,产率仅在中等左右.宜;(3)该催化剂可以很容易与产物相分离;(4)通同样,上述反应生成的三氣化或二氯化内酯经过烯烃的自由基环化反应引进了氯原子官能团.其还原试剂还原得到中等环内酯.实,一价铜盐催化的氯原子转移反应,特别是通过烯对于用同样的反应机理合成九元环以上的大环键的自由基环化反应已经引起了广泛的注意[21]) .内酯的尝试至今仍未成功.这还需要我们付出更多在CuCVbipynidine催化下,三氯乙酰胺的系列的努力以期找到或开发出新的催化剂及配位剂.物在煮沸的甲苯中通过烯键进行自由基环化反应，1.3 合成内酯的特殊途径得到产率相当高的不饱和内酰胺(Schemne 8).Thara等首次发现用β_溴代乙缩醛作为底物经自由基环化以及氧化之后得到内酯(SchermeCuCl (0.5eq.)7)11121 ,最终产率在中等左右.这一.方法开辟了不CCl3bipyridine (0.5 cq.)dry tolune, 110°C, 12h (经由三氯乙酸酯系列化合物作为底物而合成内酯的3nBn新途径.94%Scheme 8EIOymi)Etompai)_aya3r-其机理为:CPh-MenO2C44%Ph-Men=(i) BuySnH, Et3B, toluene, -40C, 1.5 h;Cu(I)c17(i) 10% HCIO4, Ag2CO3.Scheme 7BrCl.HCI在上式中,底物含有手性辅助基,经环化后得到c环状缩醛,其非对映选择性较差,当同时加入MAD[ methylaluminiumbis (2, 6-di- tert-butyl-4-methylphenox-ide)]则可以获得高达98%以上的旋光率,但产率却Scheme 9降低了131.类似的反应还有利用β~溴代醇等所形成的酯一个普遍的反应就是:作为进行自由基环化反应以生成γ或δ内酯的底物,其产率在70%以上[4] .antyCuCl (0.5 eq.)bipyridine (0.5 eq)此外,使用Mn(0Ac)3作为催化剂合成内酯的tolune, 110C方法有利于a-酮酯氧化到合适的链烯支链上[I5];用RSml2作催化剂则有利于酮和a, p_不饱和酯之间先Scheme 10进行自由基加成然后发生环化反应[6].通过此法,可以合成一系列与Scheme l0类似的2内酰胺的合成同系物(表2)2?.从表2中可以发现，用CuCl作催化剂合成此类2.1 CuCl 催化的内酰胺的合成化合物,其产率是相当高的;而且从例7和例10可对于此类的烯烃自由基环化反应，可用的催化以看出,用Ru的某些化合物作催化剂也能取得很剂较多,有BusSnH!l7, Ni/Ac0H{l8), Mn(OAc)-[19好的效果.等然而一价铜盐作为催化剂才由David 等于1999Zard等最近报道了含烯键的三氯乙酰胺衍生年首次报道[2] .用-价铜盐做催化剂有它的诸多优物.在AcOH/i-Pr0H溶剂中,用Ni粉催化,经回流，点:(1)仅需催化剂量的一价铜盐;(2) CuCl 价格便通过烯键的自由基环化并两次脱去HCI生成了事前No.9张群健等:烯烃的自由基环化反应研究进展未曾预料到的内型五元环产物,而且产率在中等以在该反应中常用的配位体有以下两种,以后者上18，这一方法避免了使用毒性较大的甲苯作溶用得较多.剂.表2内酰胺系列物的合 成/NMe2Table 2 Synthesis of lactames_Entry___ )_RYield/%aHBB7NMe2H CH2CH一CH2 291a CH2CH一CH2 289Ikeda等[24)首次用2-碘代酰胺在ErgB 催化下并81在苯中回流也能得到产率很高的内酰胺(Schemea CIBr)2COMe CIBu12).CO2Me Cl84 (76*)R -1CQ2Me C36CO:Me a90COMe H_B80 (74°)_RIR●用0.5 mol的RuC(Ph)3作催化剂的产率.(i) Et3B, PhH, ref]ux; R' = Me, Bn, Ts; R2= H, Me.Scheme 122.2 CuBr 催化的内酰胺合成溴代乙酰胺衍生物在室温下用CuBr/Me-trien该反应用EgB和氧气来引发,这样也避免了毒催化,生成不饱和的区域异构化内酰胺混合物.这一~性很大且不易与产物相分离的有机锡氢化物的使反应是通过内型五元环形式进行自由基环化并随之用,这无疑是对此类烯烃自由基环化反应的一个很发生氧化和脱氢反应而进行的.通过此反应合成- -大改善.些不饱和的内酰胺,其效率相当高(23].该反应的历程与2.1节中用CuCl催化合成内3不含羰基杂环的合成酰胺的历程类似.其机理如下:关于此类反应所使用的催化剂也很多,包括:硅,BseY0.3 eq. CuBr的化合物、钴的化合物、三价醋酸锰及二碘化钐等,o” NCH2Ch, rt, 20 min但是有机锡氢化物由于具备其它催化剂很难比及的优点(如:反应温和、可操作性强等),使得它在现实中仍倍受青睐.让人感到遗憾的是,有机锡氢化物具M1e-Ma有难以克服的缺点(价格昂贵、毒性很大且不易与产CuBr2。Me州物分离),使得自由基化学反应在制药工业和绿色化Bn学工业上的应用受到大大的限制.令人可喜的是, Barks等[2]在CCL存在下,用RzP( 0)C1或(EtO)2P(0)CI作催化剂,使得1,6-二烯通过烯键发生自由基环化反应而合成杂环化合物3n(Scberne13).当控制好反应物的比例时,能够得到39%43%高达90%的产率,不足之处就是产物是混合物.其历程为(Scheme 14)(2.5):Scheme 11催化剂1和过氧化氢一起加热生成自由基让人感到兴奋的是,这一.反应在条件并不苛刻2251, 2从CCL4夺取一个Cl原子生成●CCl,从而促的情况,就能够迅速的进行自由基环化反应,并且产发了1,6-二烯的自由基环化反应;5可以从亚磷酸1率也很高.这比2.1节中用CuCl催化合成内酰胺的夺取氢原子,从而进行循环反应.反应有所优化.当然Scheme 11中底物的某些衍生物这一反应的另一不足之处就是以磷为中心的自由基也能够迅速的加到烯键上，与反应(Scheme13即使在80心下加热12 h也不参加反应.所示)相互竞争,并且易产生副产物.622有机化学Vol.22. 2002(EO)2P(O)H.CCl4 Cl;C^个H写为scCO2)是指温度、压力均超过其临界温度、临界solvenl, initiator压力时的二氧化碳,并且其密度高于临界密度.作为x=O, CH2. CR2. NP一种无毒、阻燃储量丰富、价廉易得、无溶剂残留而ClzC且对环境友好的介质,超临界二氧化碳是目前研究最深人、使用最广泛的一种超临界流体.由于超临界二氧化碳流体是一种笼效应很弱的Scheme 13介质,因而有利于自由基的反应(2].但是目前国内外从事对超临界二氧化碳下自由基反应的研究较ClzC-少[27.28] ,更多的则是利用超临界二氧化碳的特性来进行对自由基的行为、状态、性质及自由基反应机理等领域的研究或利用自由基的--些特性来研究超临R2P(O)Cl+ 12-R2P(O)H界二氧化碳的- - 些物理行为;而在此情形下,对在超CCI3临界二氧化碳中烯烃自由基环化反应的研究就更CI;C^少1997年, Hadida组首次展开了超临界二氧化碳xCl;C-中卤代烃的氢化还原工作!27] .他们在实验中惊奇的发现,分别在常规溶剂和超临界二氧化碳流体中进行6-澳-1,1'-二苯基-1-己烯的自由基环化反应取得X= O, CH2. CR2. NP不同的效果(Scheme 16). 在超临界二氧化碳中，在Schbeme 14氢化试剂(C6Fi3CH2CH2)3SnH存在下,反应生成五元环和直链产物的产率分别是87%和7%;而在常规为证实这一点, Barks等在不加人CCl的情况溶剂三氟甲苯溶液中,生成单-环状产物,并且其产下,用(EtO)2P(0)H做催化剂,发现以磷为中心的自率要小得多.由基加到烯键上得到含磷产物,并且其产率很高(Scheme 15)|2].Phwvy PhPhiyr Ph Phiv PhH(EtO)P(O)H(EtO2)P(O)-(PhC02)02 .个Hin benzotrifluoride. Bu;SnH75%079%in scCO2. (C6F1sCH2CH2)sSntH 87%Scheme 15Scheme 16之后他们在不等量的CCL中做类似上述反应由此可见，由于超临界二氧化碳作为反应介质的实验,发现主要的产物还是所预料的三氯四氢呋所具备的独特优点一密度大 、粘度小、扩散系数喃衍生物,并且以顺式为主.大,良好的溶解特性和传质特性,且在临界点附近对总之,用以磷为中心的催化剂进行自由基环化温度和压力特别敏感,使得在超临界二氧化碳中,金反应有很大的优点.其一,该类型的催化剂毒性小，属或其化合物催化的烯烃自由基环化反应有可能取有利于推动该领域绿色化学的发展;其二,副产物易得比在常规有机溶剂中进行同样反应更好的效果.用柱层色谱法与主产物相分离;其三,价格要比有机超临界流体技术是一1门刚刚发展起来的新兴技锡氢化物便宜的多.术,但是其所独具的绿色化学的优点,已经展示出了诱人的前景,正如国际超临界流体发展委员会的奠4烯烃在超临界二氧化碳介质中的自由基基人Michel Perrut 在1997 年所总结的那样:“80年代是超临界萃取发展的10年;90年代已经集中于环化在临界条件下进行材料合成了;下个世纪之初将致超临界二氧化碳( Superitical carbon dioxide, 缩力于超临界反应的发展.”在当今所有的超临界化学No. 9张群健等:烯烃的自由基环化反应研究进展623反应中,反应介质为超临界流体的占大多数,反应物10 Pimung, F. 0. H.: Seeman, W. J M.; Hienstra, H.;为超临界流体的很少,而超临界二氧化碳流体是目Speckamp W. x.; Kaptein, B; Boeaten. W. H. J;Schoemaker, H. F.; Kamphuis. J. Tetrahedron Lett. 1992,前研究最深人、使用最广泛的- -种反应介质.33. 5141.对在超临界二氧化碳流体中进行烯烃自由基环1 Ihara, M; Katsumata, A.; Fukumo， K. J. Chem.化反应的研究还刚刚起步,作为一个全新的课题,许Soe.. Perhin Trans.I 1997, 991.2 (a) White， J. D.: Nylund， C. S.; Green， N. J.多重大的未知领域正等待我们去探索和研究.相信Tetrahedron Lett. 1997, 38, 7329.在不久的将来,超临界二氧化碳作为反应介质广泛(b) White, J. D.; Shin, H. Tetrahedron Let. 1997, 38,应用于工业化生产将不再是-一个梦想,它使反应得1141.(c) Katsumata, A.; Iwaki, T.; Fukumoto, K.; Ihara, M.以在均相中进行,并创造了有利于产物从反应区移Heteracycles 1997, 46, 605.去的条件,实现了反应与分离的一体化,更为重要的l3Bowman, w. R.; Bridge, C. F.; Brookes. P. J. Chem.是它在缓和环境污染、节约能源方面将发挥重大的Soc., Perkin Trans. 1 2000, 8.作用,同时将推动烯烃自由基环化反应在制药工业14 Clive, D. L. J; Chang, J. Chem. Commun. 1997, 549.Hamelin, 0.; Depres, J.-P.; Greene, A. E. J. Am.和绿色化学工业方面的大大发展.Chem. Soc. 1996. 118, 9992.16 Fukuzawa, S.; Scki, K.; Tatsuzawa, M.; Mutoh, K. J.Am. Chen. Sor. 1997, 1I9, 1482.References17 (a) Cood, K.; Parsons, A. F. Teraheron 1996， 52.6739.Hat, D. J. Science 1984. 223, 883.b) Salo，, T.; Nakamura, N.: Ikeda, K.; Okada, M.2 Barks. J. M.; Gilbert. B. C.; Parsons, A. F.; Upeanda.Ishibashi, C.; Ikeda, M. J. Chem. Soc., Perhin Tranr.IB. Tetrahedron Lett. 2001, 42. 3137.1992, 2399.3 (a) Bowman, w. R.; Bridge, C. F.; Brookes, P. J.(e) Ishibeshi, H.; Higuchi, M; Ohba, M.; lkeda, M.Chen. Soe.. Perhin Trans. 1 2001, 1.Tetrahedron Lelt. 1998. 39, 75(b) Giese, B.; Kopping, B.; Gobel, T.; Dickhaut, J;(d) Baker, s. R; Burton, K. 1; Parsons. A. F.; Pons,Thoma, G.; Kulicke， K. J; Trach， F. 0rg. React .J.-F.; Wilson, M. J. Chem. Soc.. Perkin Trans. 11996, 48, 301.1999, 427.(c) Parsons， A. F. An Introduction to Free Radical8 (a) Cassayre, J.; Quiclet-Sire, B.; Saunier, J.-B.; Zard,Chemitry. Blackwell Science, Oxford, 2000, p. 139.S. 2. Tetrahedron 1998, 54， 1029For leading references see: Curan, D. P.; Porter, N. A.;(b) Cassayre, J; Zard, s. 2. Synlet 1999, 501.Giese，B. Sereochemistry of Radical Reactions， VCH19 Davics, D. T.; Kapur, N.; Parsons, A. F. TetrhedronPublisher, New York. 1996; Curran, D. P. Comprehensirelet.1998, 39. 4397.Organic Syruhesis, Ed.: Trost. B. M., Pergamon, Oxford,20 Davies, D. T.; Kapur, N.; Pasons， A. F. Tetrahedron1992, Vol. 4, Chaper 4.2.[et.1999, 40. 8615.Negashima，H.; Seki, K.; Ozaki, N.; Wakamatsu, H. ;1 lqbal, T.; Bhatia, B.; Nayyar, N. K. Chem. Rev. 1999,94, 519.6 Ngashima, H.: Wakamatsu, H.; Itoh, K.; Tomo， Y.;22 Davies, D. T.; Kapur, N; Parsons. A. F. TetrahedronTsuj, J. Tetrahedron leu.1983. 24, 2395, 5141.lett. 1999, 40, 8615.(a) Cu see: Murai, S.; Sonoda, N; Tsutsumi. S. J.23 Cossy, J; Cases, M.; Pardon, D. C. Tetrahedron Lelt .Org. Chem. 1964, 29, 2104.1998, 39, 8619.(b) Co. Mo，Fe see: Mori， Y.; Tsuj. J. Tetrahedron4 lkeda, M.; Teranishi, H.; Nozaki, K.; Ishibashi, H. J.1973. 29. 827.Chem. Soe.. Perhin Trans. I 1998, 1691.(c) Ru see; Matsumoto, G.; Nikaido, T.: Nagai, Y. J.25 (a) Pettre, S. R. Terahedron Lett. 1996, 37, 2233.Org. Chem. 1976, 41. 396.(b) Pettre, s. R. Tetrahedron Lett. 1996. 37. 4707.(d) Pd see: Tsuji, T; Sato， K.; Ngashima, H. Chem.26 (a) Desinone, J. M.; Guan, Z.; Elsbend, C. S. ScienceLet. 1981, 1169.1992, 257, 945.8 Sun， J.-H. M. s. Thesis， Cuangzhou Institute of(b) Guan, Z.; Combes, J R.; Menceloglu, Y. Z.;Desimone, J. M. Macromolecules 1993, 26, 2663.Chermistry, Chinese Academy of Sciences, Cuangzhou, 2001(in Chinese).(c) Brernecke, J. F.; Chateauneuf, J. E. Chem. Rev.(孙均华，硕士论文,中国科学院广州化学研究所,广1999，99, 433.州，2001.)27 Suppes, G. J; 0chigoseo, R. N. Ind. Eng. Chem.) Prmung. F. 0. H; Hiemstra. H.; Kaptein, B. ; Sobrino,Res. 1989, 28，1152.M. E. M; Petr， D. C. I: Schoemaker， H. E.;28 Sabine. H.; Michael, S.; Eric, J B.; Dennis, P. C. J.Speckamp, w. N. Snlett 1993, 739.Am. Chen. Soc. 1997, 119, 7406.(Y0109302 QIN, x. Q.; ZHENC, G. C.)