比阿培南的合成

中国医药工业杂志Chinese Jourmal of Pharmaceuticals 2006, 37(12)●793●化学合成药物比阿培南的合成刘相奎，杨玉雷，朱雪焱，袁哲东(上海医药工.业研究院，上海 200437)摘要:水合肼经缩合、烯丙某化、脱保护后甲酰化、溴加成、环合、取代、醇解、氧化、去甲酰化、环合、还原得到6,7--氢-6-巯基-5H-吡唑并[1,2-a][1,2,4]唑鐓訊化物(12)，收率12%。12与 (4R.5S,6S)-3-. .苯氧磷酰氧基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7氧代-1-氨杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯(13)经缩合、脱保护得到比阿培南，收率67.5% (以13计)。关键词:比阿培南;抗生素;合成中图分类号: R978.1*7文献标识码: A文章编号: 1001-8255 (2006) 12-0793-04比阿培南(biapenem，1)， 化学名为后法， 并进行了工艺优化。2与烯丙基溴反应后无6-[4R,5S6S)-2-羧基-6-[(R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-需减压蒸馏纯化， 直接用于下步反应，制得的3与氧代-1氮朵:环[3.2.0]庚-2-烯-3-基]硫基]-6,7-二甲酸 反应后也不用分离，直接溴加成得5，在碳酸氢-5H吡唑并[1,2-a][1,2,4]三唑-4-鐵内盐，是美国钾作用下环合后重结晶得到6，简化了操作。制备Wyeth公司研发的新型1β-甲基碳青霉烯类抗生素，9时，发现用催化量的三氯化铁反应不完全，将三临床广泛应用于革兰阴性需氧菌、革兰阳性需氧菌氯化铁的用量提高到等摩尔量时，收率可达90%。和厌氧菌引起的急慢性感染，对革兰阴性菌的活性制备11和12时，用重结晶替代树脂纯化法，操作简优于亚胺培南，对革兰阳性菌的活性与业胺培南.化。12和(4R,5S,6S)-3-二苯氧磷酰氧基-6-[(1R)-1-相似。1对整形手术感染、妇科感染以及耳鼻喉感羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-染均有较好的疗效")，2002年在日本上市，是新- -烯-2-羧酸对硝基苄酯(13，市售)经缩合、脱保护代抗菌谱广、药动学特性优良并对肾脱氢肽酶- I即可得到1(图1)。12和13的缩合反应中，以无水乙(DHP- I )稳定的碳青霉烯类抗生素”。腈代替混合溶剂(DMF、丙酮和乙腈)，得到淡黄1的关键中间体6,7-二氢-6-巯基-5H-吡唑并色固体14，收率90%，溶剂易于回收。14脱羧基[1,2-a][1,2,4]三唑鑰氣化物(12)主要有两条合成上的保护基时，无论是用钯炭催化氢化4或锌粉反路线3.4: (1)1,2- :(叔丁氧羰基)肼经环合、去保应35.6，都必须用吸附树脂SP-207纯化，本研究选护、甲磺酰化、去保护、环合， 最后在酸性条件下用锌粉还原， 按文献操作用磷酸盐缓冲液为溶剂去保护得到: (2)水 合肼经缩合、烯丙基化、脱保时仅有少量原料发生反应，经多次试验后发现，在护后甲酰化、溴加成、环合、取代、醇解、氧化、缓冲液中 加入THF，锌粉用量可减少为文献用量的去甲酰化、环合、还原得到。前法条件苛刻、操作13, 收率75%。 改进后的工艺革除了阳离子树脂、复杂，所用试剂大多系进口，价格昂贵，收率仅阴离子树脂纯化， 操作简化，更适于放大生产，128%;后法原料易得，操作较简便，故本研究选用的收率 为12%; 1的 总收率为67.5% (以13计)。灾验部分收稿日期: 2006-08-22中国煤化工，:校FE:; Varian INOVA型作者简介:刘相奎(1979)， 男，硕十，从事抗生素及药物中间体.MH. CN MH GineElemental Analzser大派x; Lanu LIUa ou uicnazione的合成。Tel: 021-55514600211MOD-1106型元素分析仪: Bio-Red FTS-185型红外测定E-mail: panipenem@126 com仪: HP 1090型液相色谱仪。●794●中国医药工业杂志Chinese Jourmal of Pharmaceuticals 2006, 37(12)HNH2NH: H2OCHzCOCH3CH3烯丙攻溴,CH3HCO2EtHCO2HNCHOBr2K2CO3, Br-, N- -CHOAcSK→NHCHO-CHOB:45N-CHO. KOH, HS-N-CHO ) HCI-N-CHOIH)2一一89+s-