吡咯并吩嗪的合成

第17卷第2期新疆大学学报(自然科学版)Vol. 17,No. 22000年5月Journal of Xinjiang UniversityMay ,2000吡咯并吩嗪的合成阿吉●艾克拜尔,吕俏莹! ,阿布力米提1 ,胡尔西丹2(1.中科院新疆化学所,新疆 乌鲁木齐830011; 2.新疆化工学校,新疆 乌鲁木齐 830021)摘要:合成 了吡咯并吩嗪1,通过元素分析,IR,MS,'H NMR测定.确定化合物1的化学结构,同时对白血病P-388,人肺腺癌A-549细胞株进行了药理实验.关键词:吡咯并吩嗪;合成;生理活性中图分类号:O621.3文献标识码:B文章编号:1000-2839( 2000)02-0066-03吡嗪双甾体是继紫杉醇之后发现的又一类具有良好抗肿瘤活性的天然产物,如Cephalostain和Ritterazines,它们分别从两种不同的海洋生物体内获得[2.3].吡嗪双甾体类化合物具有显著的生物活性及奇特的化学结构，但是从天然界获取吡嗪双甾体类化合物却十分困难，而全合成也较难.从某种意义上看,它也可看作邻醌及邻二胺的衍生物,另外,很多吲哚类生物碱具有抗菌、抗肿瘤等活性,如玫瑰树碱、长春碱、长春新碱等,而且长春碱和长春新碱成为抗癌药用于临床,吲哚环是这类化合物的活性部位.我们探索在该类化合物中吡嗪结构对生物活性的作用初步设计了化合物1,结构为:H合成路线如下:H()CH()HNOsHOCHOBnBrBnO. CHOCHzNO。NHAc ,(Ac)2ONO,NOr2BnO、CH= = CHNOgBnO.10%Pd/CHO、AcOH/EtOH“ NO:56, NH:Fremy SaltNH,KY江中国煤化工YHCNMHG收稿西方教据11-24作者简介:阿吉●艾克拜尔(1965-).男(维吾尔族),副研究员.第2期阿吉●艾克拜尔等:吡咯并吩嗪的合成67实验部分1.1仪器和试剂Fisher- John熔点仪(温度计未经校正), Perkin Elmer 559B型和Nicolet Magha FL-TR750型红外光谱仪,Carloerba 1106 型自动元素分析仪, Bruker AM400型和GEMINI- 300型核磁共振仪,MAT-711型和MAT-95型质谱仪.青岛海洋化工厂层析硅胶(200~300目),烟台化工实验厂HSF 254薄层层析预制板,显色剂为碘、氯化铁乙醇液.试剂:m-羟基苯甲醛、溴卞,锂铝氢,邻苯二胺,10%Pd/C,Fremy盐等,溶剂DMF,Et2O, AcOH, C2H.OH, CHsCOCH3,吡啶等.1.2合成1)5-羟基吲哚的合成按文献[4]的方法合成mp:107~ 108C(文献值:108~ 108.5°C)'H NMR (300MHz，CDCl3, δppm)，6. 44(1H,m,Ar-H)，6. 78(1H,dd,J=2.4Hz,8.7Hz, Pyr- H), 7.05(1H,S,Ar- H), 7.18(1H,t,J= 2.8Hz,Ar- H), 7.25(1H,d,J=8.7Hz,Pyr-H)，8. 05(1H,br.，Ar- H); MS(m/z): 133(M+), 132，104, 79，67, 51.2) Fremy盐的合成按文献[5]的方法合成3) 5,6-吲哚邻醌的合成取100mg (0. 752mmol) 5-羟基吲哚溶解于45mL乙腈中,搅拌,冰浴冷却,滴加由904.5mg(3.37mmol)Fremy盐和45mL(0.062M)磷酸二氢钾缓冲溶液配制的溶液,滴加完毕,室温反应l小时,乙酸乙酯(20mlX3)提取、饱和食盐水洗涤,无水硫酸镁干燥，减压浓缩,残余物柱层析(SiO2,200~300目)CH2Cl2: AcOEt (5: 2)洗脱,得红色的固体产物7,重62mg ,收率56. 2% ,mp :300°C以上,H NMR (300MHz，DMSO, δppm) 5.92 (1H, d, J=9.9Hz,Pyr一H)，6.51 (1H, s,Ar-H), 7. 02 (1H,s,Ar- H),7.38 (1H,d,J= 10. 4Hz,Pyr一H),12.00 (1H, br. ,N-H).4)吡咯并吩嗪的合成取50mg(0.352mmol)5,6-吲哚邻醌溶解于5mL醋酸,加由37mg(0.342mmol)邻苯二胺和4mL醋酸配制的溶液,加热至100°C反应30分钟,冷却至室温,减压浓缩,氯仿提取,碳酸氢钠水溶液洗涤,饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,蒸除溶剂,残余物柱层析(SiO2, 200~300目),石油醚:乙酸乙酯(5: 1)洗脱,得黄色的固体1,重60mg收率80. 5% ,mp :255~259C,H NMR (300MHz, CDCls， δppm),7. 41 (1H,t,J=2. 7Hz,Ar-H),7. 60(1H,t,J=2.6Hz,Ar- H),7.82(2H,m,Ar-H),7.91(2H中国煤化工J =2.4Hz,7. 7Hz,Ar-H),8.36(1H,dd,J=1.7Hz,8.3Hz,Ar-H):CYHCN MH GS:219(M+ ),218,203，192, 165, 140,117;元素分析,计算值:C76.70%;H4. 14%;N19. 16%;测定值:C76.23%; .H4.54% ;N19.33%.2结果与讨论中间体5-羟基吲|哚是文献报道的已知物,有关合成5-羟基吲哚的文献报道很多,虽然我68新疆大学学报(自然科学版)2000年们选择的合成路线用的起始原料较贵,但具有反应操作简单,反应收率高等特点用Fremy盐氧化反应过程中,我们发现,反应产物的乙酸乙酯提取液放置数小时无变化,但蒸干溶剂后,所得是一黑色产物,薄层层析显示,大部分是极性的黑色物，仅有少量的.红色邻醌产物,说明产物对酸、碱、热敏感.经多次实验,摸索出以下氧化反应条件:反应溶剂是乙腈和水(1 : 1),磷酸二氢钾缓冲液预先调节至pH=7,提取液浓缩时水浴温度保持在20°C以下,这样得到了邻醌产物.由于邻醌产物很不稳定,所以要保存在惰性的气体中并尽快用于下一步反应.我们用常规的反应方法合成了具有吡嗪结构的化合物1,同时对其进行了药理实验,很可惜化合物1对A-549人肺腺癌和P-388小鼠白血病无效,所以我们认为吡嗪双甾体化合物有效部位有可能是环醚的甾体部位.致谢:本工作是在.上海药物所蔡俊超教授的指导和帮助下进行的,所有光谱均由中国科学院上海药物所分析室测试,在此特表示感谢.参考文献:[1] Ganesan A, Heathcock C H. Isolation and structure of the powerful cell growth inhibitor cephalostatin 1[J]. Org Chem,1988,1(4):311~312.[2] Pettit G R,Inoue M, Kamano Y ,et al. Isolation and structure of the powerful cell growth inhibitorcephalostatin 1 [J].J Am Chem Soc , 1988,110(6) :2006~ 2007.[3] Fukuzawa S, Matsunaga S, Fusetani N. Ten more ritterazines ,cytotoxic steroidal alkaloids from the tu-nicate ritterella tokioka [J ]. Tetrahedron , 1995 ,51(24) :6707~6716.[4] Ek A,Witkop B. The synthesis of labile hydroxytryptophan metabolites [J].J Am Chem Soc,1954,76:5579~ 5588.[5] Zimmer H,Lankin DC,Horgan SW. Oxidations with potassium nitrosodisulfonate (fremy's radical),theteuber reaction [J]. Chem Rev,1971,71(2):229~246Synthesis of PyrrophenazineHaji●Akber ,LU Qiao-ying ,Ablimit, Hurxidan(Xinjiang Insttute of Chemistry, Chinese Academy of Sciences, Urumqi , 830011 ,china)Abstract: A new compound of pyrrophenazine has been synthesized starting from 3- Hydroxybenzaldehydeand characterized by electronispectra elemental analysis, IR,'H NMR，MS. The synthetic comound 1 wasevaluated for inhibitory effect on leukemia P一388 cell line and A - 549 cell line activity.Key words : Pyrrophenazine; synthesis ; biological activity中国煤化工MHCNMHG