黏细菌生物活性物质的研究

第30卷第2期Vol 30 No. 22011年6月成都大学学报(自然科学版Journal of Chengdu University ( Natural Science Edition)Jun.2011文章编号:1004-5422(2011)02-0108-06黏细菌生物活性物质的研究刘冰花(成都大学医护学院,四川成都610091)摘饔:从6个方面,即黏细菌产生的生物活性物质的功能、黏细菌生物活性物质的结构、黏细菌生物活性物质的生物合成、黏细菌活性物质的基因、提高黏细菌活性物质产量的方法、黏细菌活性物质的化学合成,分析了自199年至今各国在黏细菌生物活性物质方面的研究情况认为黏细菌可以产生丰害的结构奇特的新的生物活性物质,同时,黏细菌产活性物质的基因研究以及黏细菌在农业方面的应用工作还有待加强关键词:原核生物;黏细菌;生物活性物质中图分类号:Q99文獻标识码:A0引言它们分别为 Avermectin ala Avermectin a2a、 Avermectin bla、 Avermectin B2a麦角甾7,22双烯3,5,6-三黏细菌是最高等的原核生物可滑动具有多细醇(赛勒维甾醇)李健胡玮等…3从黏细菌Corl胞行为属于好氧的革兰氏阴性杆菌.由于黏细菌 occus coralloides Cc9736菌株的发酵产物中分离到生长缓慢难于分离纯化对其活性物质的研究相对种具有抑瘤活性的生物活性物质CC;马中良、李滞后近年来黏细菌作为可产生丰富多样生物活性艳利等6从纤维堆囊菌菌株 so oe cpu-l中均发现物质的微生物类群逐渐受到科研工作者的重视迄了对多种肿瘤细胞有良好抑制作用的SCC;郭文杰今为止研究人员已经发现了黏细菌产生的几百种等9-1从菌株 Polyangiumⅶ vitellinum JsW10B3和另外6结构不同的化合物,这些化合物中许多是以前从未株黏细菌菌株中也发现了活性较强的抗肿瘤物质发现过的本文对1999年至今科研人员在黏细菌生此外,从相关的报道中可以看到,堆囊菌属和黏物活性物质方面的研究工作进行综述,以期对黏细球菌属产生抗癌活性物质的几率较高,研究人员在菌进一步的研究工作有所帮助研究中发现纤维堆囊菌子实体不但对于肿瘤细胞如1黏细菌生物活性物质功能研究肝癌Be7402株系具有很强的体外杀伤活性,其子实体提取物灌胃对小鼠无毒性反应,并能够明显抑相关研究发现,一株黏细菌可以产生多种不同制移植瘤S180的生长.同时,研究人员还发现同功能的生物活性物质,并且黏细菌产生的生物活性株黏细菌的代谢产物可以有多个组分具有抗肿瘤物质结构奇特,表现出菌株特异性,而不是种或属特活性,但这些代谢产物在在抗肿瘤机制上可能具有异性显著的多样性1),这些研究说明,黏细菌在抗肿瘤1.1黏细菌抗肿瘤活性研究药物的开发方面具有极大的潜力近10多年来,关于黏细菌中发现抗肿瘤活性物1.2黏细菌抗细菌活性研究质的报道很多,例如:Ahn等从黏细菌 Myxococcus黏细菌可以产生多种结构独特的抗细菌抗生flvs的次级代谢物中分离得到 myxothiazol和一种素例如rchk等叫从纤维堆囊菌So∞750和So新物质KR-025,并发现 myxothiazol和KR025对人类c045菌株的发酵液中发现 etmangien,研究证明其肿瘤细胞均有明显抑制作用;施晓琼等从黏细菌是一种新的能有效抑制C的大环内酯类抗生素,菌株 Myxococcus xanthus095B06中分离到5种明显同时, etmangnen还可以抑制细菌和病毒的核酸聚合抑制肿瘤细胞SMC72ld的生长的活性物质,酶活性;Mas"煤化工el045菌株收稿日期:2011-01-25CNMHG甚金项目:四川省教育厅青年基金(08d092)、成都大学校科技发展基金(00X6)资助项目作者简介:刘冰花(1900-),女,硕士,副教授,从事微生物生物制药研究第2期刘冰花:黏细菌生物活性物质的研究·109中又发现了 etnangen的类似物 methyl ester etang霉的生长均有明显的抑制作用化合物4不但能中iem,其对G*的抑制作用更强,抑制RNA聚合酶的活度抑制稻瘟霉的生长,并且能引起菌丝体末端膨大,性与 tangen相当,但对DNA聚合酶不起作用,化合物4578和9对枯草芽孢杆菌有明显抑制作methyl ester etnangien比 etange更容易从纤维堆囊用菌的发酵液中获得,并且在中性条件下结构比et此外,He等m发现黏细菌 Stigmatella erectananmen稳定.Pde32菌株产生一种新的抗真菌物质 arachin P(1另外,Ah等从土壤中分离到纤维堆囊菌R,2S,3R)-1- arachin A); Steinmetz等从MxKM1003,并从该菌的发酵液中发现了 Sorangiade- coccus fulvus菌株中发现了抗真菌物质 myxothiazolnosine,其是一种新的倍半萜烯腺苷,实验证明,SrZ;朱斌等发现黏细菌NUSm03菌株可以产生一种angiadenosine即可抑制G,又可抑制G;Hoe等强烈抑制黑曲霉的抗生素.发现黏细菌 Stigmatella erecta Pd e32菌株可以产生抗1.4黏细菌产生酶活性研究细菌物质5- nitrpresorcinol(5-硝基间苯二酚).相关研究发现,黏细菌次级代谢物中不但有丰此外,还有许多在黏细菌中发现抗细菌活性物富的抗生素,而且有丰富的酶资源,如纤维素酶、木质的相关报道例如, Gaspari等评价了9株黏细聚糖酶溶栓酶等闫章才首次对溶纤维素黏细菌产生的抗菌化合物的产量,发现其中62株有抗菌菌降解纤维素的机制进行了初步研究,发现纤维素活性同时在一个纯化菌株中发现了一种由黏细菌降解酶以复合体的方式组织在菌体细胞表面侯配产生的典型的抗生素 Myxovirescin,在3株黏细菌中斌以9o7331为研究对象首次对纤维堆囊菌降检出了可抑制原核生物蛋白质合成的,而通常由放解纤维素类物质的基本特性进行了较为全面的表线菌产生的异硫霉素( Althiomycin);刘迎等从黄征,而且进一步证明了其纤维素降解酶类以一种高海边土壤中筛选到具有广谱抗菌活性的白色黏细菌效的多酶复合体形式分布于细胞表面,履行相关的So ce cpu-;股建华等发现黏细菌cS2l1菌株对功能上述研究首次在好氧细菌中发现类似的降解蜡状芽孢杆菌、藤黄八叠球菌、枯草芽孢杆菌、金黄酶类组织形式存在,突破了纤维素酶复合体的厌氧色葡萄球菌具有很强的抑制作用;刘冰花等如发界限,具有重要的理论意义现黏细菌 Angiococcus sp菌株胞外物胞内物均具有此外,赵晓飞等从黏细菌 Angiococcus sp.的抗菌活性,且抗菌谱不同,其中胞外物对c细菌有发酵液中分离出一种具有抗凝溶栓双活性的蛋白较强的抑菌作用,胞内物对部分G+细菌及C细菌MF1,并对其酶学性质进行初步研究,首次从黏细有抑菌作用.菌中分离得到具有较高抗凝和溶栓双活性的且稳定13黏细菌抗真菌活性研究不易失活的MF1蛋白;刘敏等以纯化菌株 Soran近年来研究人员从黏细菌中发现了大量的抗 gium cellulosum So9331为材料,对其产木聚糖酶的真菌物质例如,Bode等如从黏细菌纤维堆囊菌So培养条件进行了优化,得出的适宜培养条件组合是,ce705和Soce690的发酵液中发现了结构独特的le以滤纸粉为碳源,以(NH4)2s04为氮源,pH值为upyrmins A,实验证明它能够较好地抑制真菌和小鼠7.0,温度为30℃;殷建华等发现黏细菌Myxc的成纤维细胞;Kmdm等从黏细菌 Cystobacter cus xanthus CMC005菌株产生的纤维素酶的最适fuscus A-13278菌株中分离得到3种新的抗真菌的pH为60~70,最适温度40℃.不稳定的化合物(6E,10Z)-2-0- methylmyxalamide2-0-methylmyxalamide D H( 6E )-2'-0methylmyx2黏细菌生物活性物质结构研究amide d;马辉等从黏细菌 Myxococcus fulvus HW1近年来,科研人员采用气一液色谱、气一相色的发酵液中分离出9种抑制抗真菌的化合物(1-谱、气一质色谱核磁共振等先进技术,对部分黏细9)在这9种化合物中,有7种是环二肽,化合物7、8菌活性物质的化学结构进行了阐明(见表1),但仍和9属于非天然氨基酸组成的环二肽,均是首次从有很多黏细菌产生的活性物质结构到目前还没有弄天然产物中得到的,化合物478和9均是首次在清楚.黏细菌的次生代谢产物中分离得到的同时,利用稻癌莓模型和纸片扩散法对分离得到的单体化合物进3黏细醚YH中国煤化工CNMHG成行抗菌活性评价,发现化合物4、57、8和9对稻瘟在研究黏细菌产生的活性物质性质的同时,科·110成都大学学报(自然科学版)第30卷寰11999年至今已阐明结构的主要黏细菌生物活性次级代谢产物及产生曹化合物阐明结构时间作用谱KR-0n5Mrococers fulus肿瘤变种变种变种(4)、(5)、(6)、(7)Myzoooocus furue HW-I已有真菌、细菌面牛真菡、细菌已有(10)、(11)、(12)真富、细菌新物质Sorangium cellulosum So cel045细菌、病毒新物质mangium cellulosum So cel045细喜、病毒新物质archin PStigmella erecta d e32真菌新物质新物质已有apchin aL刘atella erecta Pd e32tella aurantiaca Sg alsSorangium cellulosum So ce KM1003新物质FpSM]Sorangium celom NUST06降血糖新物质kauprminmAI somgum cellulosum So ceo细胞新物质肿瘤冷萄到bxoooccus ruths O95B06已有myzotroids A[51疟原虫种EE: (1),6E, 10Z)-2-0-methnylmyzalamide D:(2),2-0-methybmryxalamide D; (3),(6E)-2-0mcthydmyzalamide D;(4), (3S, 6S)-3-berrl-6-mcthylpiperazine-2, 5-dione;(5), (3S, 6S)-3-isopropyl-6-methylpiperazine-2, 5-dione; (6).(3S6S)-3-iscbutyl-6-methylpiperanine-2, 5-dione; (7), Pyrimidine- 2, 4(1H, 3H)-dione (8), (7R, SaR)-3-bemzyi-8-hydroryhexahydropyrrolol 1, 2-a]pyrazine-2, 5-dione: (9),4-(3-aminohexan-2-ylamino)benzamide; (10),3-(pentan-2-yl)piperane-2,5-dione: (11),3-(hesuan-2-y1)piperazine- 2, 5-dione; (12), 3-(4-methylgmmtyl )piperazine-2,5-diane研人员也密切关注着这些活性物质在黏细菌体内的的聚酮前体的定向合成合成途径从1999年至今,研究人员采用同位素标记等方法已经弄清楚了黏细菌多种活性物质的合成4黏细菌生物活性物质基因研究途径,例如, arachin P、5 nitrpresorcinol、 myxothiazol Z为了更进一步的认识黏细菌,研究人员对它的土臭味素刃、异偶数脂肪酸、 myxochelins A和基因产生了兴趣特别是黏细菌决定生物活性物质的基因此外,Te等开发了一个在大肠杆菌中用于张晓元研究发现纤维堆囊菌097331木聚epothilone前体定向生物合成的埃博霉素合成酶的糖酶XymB为内切木聚糖酶由398个氨基酸残基组模块6-9系统,为了系统地探讨了该系统生物合成成完整基因全长1197bp,该酶N端大约100个氨的潜力研究人员还研究了在这个工程研究途径中基酸与数据库中的现有序列没有任何同源性,功能最关键的第一个模块—EpoD-M6,接受、延长和处未知高昂。研究了XmBN端结构域的功能结果理底物的能力发现 EpoD-M6被表达被纯化,并且显示,XynB中氨基酸14~398为糖基水解酶家族证明其同时接受酰基辅酶A和 acyISNAC底物被测10保守区,氨中国煤化工王此基础上,成试的底物中,除了较多的复杂的天然底物外,-功构建了木CNMHGC端结构域和oy SNAC和3 octenoyISNAC被证明是优秀的底物.完整xymB的异源表达质粒,并在大肠杆菌中实现该研究成果将有利于 epothilone类似物和相关复杂了异源表达,经过一系列的实验推测XymB的N端第2期刘冰花:粘细菌生物活性物质的研究111结构域不具有底物结合区等与木聚糖降解有关的功多种黏细菌产活性物质通过化学合成方法进行了全能, XynB N端结构域与XynB在细胞中的定位有关.合成,例如, crocacins A-D、 epothilone A和 epoch上述研究为更加深入地研究 XynB N端结构域的功 lone b明、(-)- ratjadone、(+)- Crocacin D5、(-)能打下了基础Disorazole Cl以、(-) Apicularen A、 tubulin的类似此外, sandman等在黏细菌 angiococcus dis-物∞、 Melithiazole C)、如 bulygin U、 tubulin V和它ciformis An48里转入了一个鉴别次级代谢物生物的差向异构体 epitubulysin V(不是天然产物)合成基因编码调节器的转座子,并用HPLC分析了此外,Kebs等)通过一系列化学方法合成了1200个转座子突变体的抽提物,发现其中6个突变黏细菌 Chondromyces crocatus产生的 ajudazol A的右体的 myxothiazol产量增加了30倍,通过转座子及插半部分的侧链He等用化学方法半合成了黏细人位点旁的序列鉴定,发现一些无活性基因编码类菌产生的活性物质 Arachin E. smith等建立了高似于细菌调节器的蛋白质如二组分系统和丝氨酸效合成黏细菌次级代谢物(+) -sorangicin A的药效一苏氨酸蛋白激酶然而,其他基因产物不类似于任基团二氧双杂环[321]辛烷中心的合成途径何具有特征的蛋白质,实验数据说明通过引入转座值得一提的是,由黏细菌 Sorangium cellulosum子的方法鉴别次级代谢物的调节基因是一种有价值分泌的具有抗肿瘤活性的 epothilones目前已经作为的方法; Perlova等峒发现了一株新的生长迅速的嗜抗癌新药在全球范围内进行治疗小细胞肺癌、非小热黏细菌菌株 Corallococcus macrosporus GT2,对该株细胞肺癌、卵巢癌、前列腺癌、晚期乳腺癌、复发性胶黏细菌的理化性质的研究发现株菌的发酵时间和质瘤等癌症的临床试验生长周期都比其他黏细菌短,同时将黏细菌Sigrtella aurantiaca中产生活性物质 myxochromides的基7结论因组通过转座子转入Gr2菌株,发现异源宿主CT近10多年来研究人员对于黏细菌产生的生物2菌株 myxochromides的产量明显高于 Stigmatella au-活性物质的研究已经取得了极大的进展和大量的成antica菌株果但总体上看,对于黏细菌这类药用潜力很大的细5提高黏细菌生物活性物质产量的方法菌群体来说,上述研究工作还远远不够,比如在抗生素的研究方面,研究人员发现了很多黏细菌可以产想把黏细菌产生的生物活性物质从发酵液中提生抗生素但对这些活性物质结构的研究工作还显取并纯化,就必须提高黏细菌产生生物活性物质的得有些滞后同时,关于黏细菌生物活性物质基因工产量程方面以及其在农业方面的研究工作也显得有些单王宁等在研究一株可降解黄曲霉毒素B的薄相信随着人们的关注将会有越来越多的人力与黏细菌的产酶条件时,通过单因素实验和正交实验物力投入到黏细菌的研究中,从而加快黏细菌的开得到最优化的培养基以及培养条件李越中等研发与应用的进程究影响纤维堆囊菌Soce90菌株合成 epothilone的条件时,发现在指数期接种、低氮高碳培养、某些盐离子如CuSO4、较高浓度的氨基酸混合物和乙酸盐对参考文献:epothilone的合成有益刘迎等发现在培养基中添[1HoJG, Krieg NR, SneathPh,etl.sy' s Manual of De加 So ce cpu-1次级代谢产物的粗提物作为诱导物可ative Bacteriology [M]. Baltimore: Williams &Wilkins提高菌株 So ce cpu1次级代谢物的产量.罗立新等)现在利用纤维堆囊菌发酵生产che的21mJw.wosH,LCon8Rm0, a New Cytosol工艺中,添加环式糊精到发酵培养基中不仅可以吸ompound from Myxococcus Fulus[J].Joumal o Natural Prod附产物同时不影响菌体的生长,还可以减弱产物抑uct,1999,62(3):495-4[3]施晓球,许强芝,刘小宇,等6种黏细095B06次生代谢制的现象产物的分声江川究[门.第二军医大学学报中国煤化工6黏细菌生物活性物质化学合成[4]李健郭新CNMH的黏细首骑状黏细菌产生的生物活性物质已经引起了众多化瑚球酋C36发酵产物的初步研究[]中国抗生素杂学合成研究人员的极大兴趣1999年至今,已经有志,199,.24(4):308-309112成都大学学报(自然科学版)第30卷[5]胡玮,事越中,李嘖,等,猾期状猾瑚球酋C936抗肿瘤[2]刘冰花,李晓红,佘暮,等,囊球黏细菌 Angiococcus甲的活性组分的分离纯化[门.中国抗生素杂志,20,25(4):生长特性及其抗菌活性物质初探[.华西药学杂志,309-3112007,22(4):383-385.[6]马中良,刘迎,黎晶晶,等.黏细菌So∞equ1的鉴定及其[23] Bode e, Irschik H, Wermer S C,etal. The Leuyrrins:A抗肿瘤活性研究[]生物技术,200,16(6):32-34Structurally unique Family of secondary Metabolites from the[]李艳利,张荫雷,刘迎,等黏细菌及其次级代谢物生物学Myom Sorangium Cellulosum [J]. Jourmal of Nat性质的初步研究[J]食品与药品,2009,1(1):27-30Pod,2003,66(9):1208-1206[8]李艳利,张荫雷,刘迎,等.一株新黏鲴菌生物学性质的研[24] Kundi B A,houY, Sakagami Y,tl. 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Onganic Letters, 2009, 11(5): 1099-1102Study of Myxobacterial Bioactive SubstancesuU Binghua(School o Medicine and Nurse, Changu University, Chengdu 610091, China)Abstract: Research achievement in different countries conceming myxobacterial bioactive substances wereanalyzed from 1999s to the present from six aspects, including the function of bioactive substances producedby myxobacteria, the structure, the biosynthesis, the genes, method of increasing the yield and the chemo-synthesis of myxobacterial bioactive substances. It finds that myxobacteria can produce new rich biologicalactive substances with peculiar structure. Meanwhile, both the genetic research bioactive substances pro-duced by myxobacteria and application of myxobacteria in agriculturehoned中国煤化工Key words: procaryote; myxobacteria; bioactive substancesCNMHG