甘草甜素药代动力学

P O. BoxWorld Chin J Dhigestul, 2000 May: 8(5): S67-56yTe.0086-1065891892Fax.0086t0·65891893Email.weed@public.bta.net.an2000年版牧归世界胃肠病学杂志杜甘草甜素药代动力学口王骊丽黄熈张莉Subject headIngsglycyrrhizinφ pharmacokinetics;蔺萄糖醛酸酶可催化其中GL向GA的缓慢转变.因此,无glycyrrhetinic acid; HPLC主题词甘草甜意药代动力学;甘草次酸离效液相色谱论是GL复方或GH制剂都可由肠道细菌作用成GA或183GA而被吸收,由于GA具有很强的活性,在体外,GA的活性较GL王萌英熙张莉甘草阳素药代动力学,世界华人剃化杂,2009(5):强3~6倍,体内则要强10~50倍,所以肠道细菌在口服GL567-569的药理作用的发挥上起着不可代替的作用甘草是中医处方中使用频率最商的中草药之一,主要有效那么,甘草作为主要方荆成分被使用,口服纯GL和中药成分是甘草甜素( glycyrrhizin,GL),具有抗炎,抗肝细毒性处方时GL的胃肠道吸收有何区别? Cantelli-Forti et al1利用HPLC检测了口服甘草复方或纯GL后GL和GA变化,大鼠抗干扰素诱导,抗病毒和抗溃疡等作用12).并被广泛应用于或正常人口服甘草复方后,血浆中CL和GA的浓度明显低于临床治疗慢性肝炎,过敏性疾患,炎症和胃溃疡.近年已报道GL可增强免疫功能,并改善病毒感染患者的临床状况,调节短只服用纯GL的,FK参数AUC,Cmax,Tmax也有明显差期和长期反复焦虑患者的精神状态].然而大剂量使用GL可别,从尿样的检测结果与此类似.这些结果证明了口服甘蕈复方比纯GL的吸收率低,从而使GL的生物利用率降低并影响产生醛固酮过多症等副作用4.所以,研究GL的药代动力CL和GA的PK参数.这可能是肠道吸收时GL组分与复方中学( pharmacokinetics,PK),不仅有助于了解CL作用机制和体内代谢规律,对指导临床合理用药也有十分重要的意义.GL的其他组分的相互作用. Wang et al1也用HPLC证实,与纯的K研究长期以来是国内外中医药研究的重点领域之一.近GL类似,大鼠中口服甘草复方后血浆中可检测到GL和CA年来,随蓍高效液相色诺(HPLC)法的建立和广泛应用,GL的但与纯GL相比,口服GL复方后血浆CL和GA的AUC均较H研究也获得了长足的发展.用HPLC分离和测定血浆中的低,表明GL和GA的生物利用率有明显下降,此外,大鼠口服18a-甘草次酸( glycyrrhetinic acid,GA)和18GA,了解其体甘草复方和纯GL后,用HPC法发现口服甘草复方(3g内转化以及吸收,分布,代谢与排泄的规律,从而使这方面的研后GL达到血浆最高浓度的时间Tmax需要8b,而纯GL究工作获得了大量新的信息1249,-15.12).本文即拟从(30mg/kg)只需要6h,并在口服24h后缓慢下降但仍然能在文即拟从血浆中测到GLnGL的吸收、分布、代谢与排泄等几个方面对近年来GL的PK研究进展作一综述Nishioka et all12研究了正常人服用小柴胡汤复方颗粒后GL和GA的血中浓度变化与服用时机的关系,发现服用时1吸收PK的特征对GL,GA的血中浓度的变化有很大彩响. Miyamura et al同进wang et al'探讨了大鼠口服给药后CL的吸收,发现GL一步考察了正常人服用含有甘草的不同方剂后CL和GA的吸的主要代谢产物GA的吸收大于GL,小肠中的吸收多于大肠收.发现在体外GL的溶解性随溶剂的p不同而有差别,CL虽然GL的吸收不良,但在大鼠口服GL后血中却可同时检测的吸收可能随着pH的升高而降低.这样各种方剂中GL的吸到CL和GA,GL可以母体化合物或代谢产物两种形式吸收,收可能受pH影响在消化管的不同部位有差别,证实了口服合通过实验又证实大部分在大肠中被道细菌作用面代谢成为有甘草的不同方剂(小青龙汤、小柴胡汤和甘草复方)后,GA的活性代谢产物GA并从大肠赦吸收,尽曾如此,小量CL可以血中浓度的变化依方剂的不同而不相同,说明方剂中的不同成完整形式从胃肠道被吸收,但其生物利用率都软低。山村t分确实影响CL的我收.但是,这种区别是由于不同方剂影响16比较了大風静脉内、腹腔内和口服使用cL590mg/kg)后了原道细菌水解GL的活性,还是影响了CL活性产物GA本的血液浓度-时问曲线下面积(AUC),估算出口服GL的生物身的受收过程则仍不清楚利用率仅约为1%.经口服途径给药后肠道的低吸收率是CL关于GL的吸收的研究至少具有两方面的临床意义.一是低生物利用率的主要原因,腹腔注射GL可使其生物利用率大口服给药时肠道细菌对吸收的辅助作用.目前由于广诺抗菌福提高来的广泛使用乃至滥用,很容易引起肠道菌群的失调.这可能大鼠和正常人口服CL后所吸收的GA主要来自肠道细菌对GL的吸收产生不利影响;二是随着药效学研究的不断深对GL的代谢作用-9. Akao et all研究了常规、无菌和择生,已经发现GL具有许多新的药理作用,如调节细胞凋亡、调生物大鼠口服GL(100mg/kg)后GL和GA的吸收。无菌大鼠节免疫功能等,这些作用往往需要较高的GL血浆浓度.但口口服L后4b和17h时,在血液、盲肠内容物和粪便中都检测服甘草复方或纯GL的生物利用率都很低,可能需要其他的给不到GA.但在同一条件下,常规和择生生物大鼠血中可测到药途径,如腹腔或静脉给药,以提高GL的生物利用率EdC可将G水解成16A后被费收2分V山中国煤化工此外,有人报道了正常人口服小柴胡汤后,大肠杆菌来源的βCNMHG障向不同部位转运,给大鼠爵脉汪射飞L后,大部分(L可与血浆蛋白结合而被转运,中国人民解放军第四军医大学西京医院中医临床药理研究室部分迅速地分布到肝脏,另有很少量可较缓慢地分布至其他陕西省西安市710032脏器组织国家自然科学基金资助项目,N.39670865项目负责人照张菊生世tal13.用超濾法研究了GL与蛋白的结合.用收稿序毁据03接受日期20001不同浓度的GL与清蛋白相互作用后,用HLC分别测定了游ssN1009-3079cN14-1019/R世界华人淌化尕志2000年5月第8卷第5期离的及与清蛋白结合的CL的量.结果发现,当GL的波度在的作用,所以常被用于慢性肝炎、肝硬变以及其他慢性肝病的2mmo以下时,98%的(L皆可与蛋白结合, Scatchard作图治疗中.由于GL和GA的代谢和排泄都以肝脏为主,所以探显示,CL与血浆蛋白的结合具有两种类型的结合点,其中第一讨慢性肝病状态下CL和GA的PK就具有特别重要的意义类结合点的结合常数较大,这一研究也提示口服甘草复方后 akahashi et all1观察了广泛用于慢性肝病治疗的GL制剂的GL主要是以与血浆蛋白结合的形式转运和分布到各组织器官血中变化,静脉注射GL后,其血中浓度在给药后立即下降,下的降程度在肝硬变患者比慢性肝炎患者慢,观测作为肝功能指GL的体内分布符合双室PK模型. Tsai et al11在建立标的ICGR15与CL从血中的消失速度的关系发现ICGR5值HPLC的方法茫础上探讨了大鼠和兔静脉注射GL后的K特高的人(的消除有延缓趋勢.另一方面,作为有效成分和副征,结果表明在静脉注射不同剂量后,大鼠和兔血浆GL的分作用的原因之一的代谢物GA的血中浓度的上升较(L缓慢布都有双相现象,包括一个快速的分布相和一个缓慢的清除一时性下降后又緩慢上升.肝硬变患者血中GA浓度高于慢性相.进一步分析发现符合双室PK模型,大鼠血浆中GL的分肝炎惠者,但相差并不显著,肝功能低下的肝硬变患者在静脉布有剂憂依赖性,表现为随着给药剂量的增加血浆GL浓度高注射GL后血中GL,GA浓度容易升高.这些结果告诫我们对于比地增加于临床长期用药患者,应从给药量、时间间隔来考虑治疗效果表观总体内清除随着剂量增加而明显下降.但是,表观分和副作用两方面的问题,特别是多量摄入GL可能在慢性肝脏布体积不受剂量影响,提示CL的RK是非线性的. Yamamura损害的患者更容易产生醛固过多症等副作用etal4给正常人静脉注射不同剂量的G(40,80,120mg/lkg后测定其血浆浓度证实,各剂注射后24h内GL的血浆浓度4与其他药物的桕互作用时间关系为双指数曲线. Ishida et a12则通过测定大鼠中甘草具有氢化可的松样抗炎作用,其抗炎成分亦为GL和GL从血液中药物清除和胆汁分泌速率发现,静注射不同剂GA. Chen et alll9研究了人体中GL是否影响氢化泼尼松量的G、(5,10,20,0mg/kg)后血CL浓度的下降也为双指 prednisolone,SL)代谢.首先给正常人口版或不服用CL,然数方式,而且给药剂量对CL的FK有明显影,表现为在后静脉注射0.006mg/kg体更的PSL-半琥珀酸20mg/kg-50mg/kg剂量范面内AUC大于比例地增加.稳定 hemisuccinate,Hs). PSL-HS注射后取血,用HPLC分析血浆分布体积Vds也有敦大增加,在观测范围内(2g/mL总}SL以及游离PSL,再分析确定PSL的各种FK参数.口服900g/mL)血浆游离GL.的浓度也随着血浆GL.总浓度的增GL可在 PSL HS注射后6b和8h躉著增加血浆总PSL;而在加而增加.未结合CL的稳定分布体积Ⅴds在不同剂躉间无4h,6h和8h显著增加游高PL.口服GL还可改变总FSL和变化,表明提高剂量不改变CL分布入组织。另一方面在静脉游离PSL的PK行为,使AUC显著增加,清除率C显著降低给药后表观分布体积不受剂量影响。但是,可饱和胆汁分泌率而平均吸收时间MRT显著延长,但是Vds无明显改变,这些V3可能引起胆汁清除率CL的剂量依赖性,因而,G,的FK结果说明口服G,增加血PSL浓度提高其抗炎作用,此外在大鼠中是剂量依赖性的有人又研究了包含GL的中药方剂或G与强的松龙共用时的PK,并得到了类似结论.这些结果对于帮助临床上更好地3代谢和排泄的PK拟定给药剂量和药物伍具有一定意义GL在体内的代谢主要发生在两个部位,一是在消化管近年来关于GL的PK的研究表明,GL在体内主要是以其內.已如前述,口服给药的GL可在消化管内被肠道细菌分解菌分解代谢物GA的形式被吸收,分布到各个组织器官,最终以GA的成为GA而被吸收.二是在肝脏中,静脉给药或从肠道收的G可在肝脏中被转化为GA.GA也可在肝脏中通过羟化反应的主要活性成分,但是,GA在体内有哪些药理作用以及如何被转化.反应在肝细胞粒体中由氧化酶系统催化完成61发挥这些作用仍然不甚清楚.虽然如上所述,GA可协伺激素血浆中GL和GA主要从胆汁排泄,部分可从尿中排出类药物的作用,这显然不足以解释甘草的全部活性,所以,进步研究应在继续深入了解GA的PK特征的同时,进行GA环,ym2aa/“运用HPLC方法精确定量了人口服和静的构一数关系、定量构一效关系的研究,探讨GA对细胞及脉注射GL后GL及其代谢物的K行为.正常个体口服GL(100mg/kg),从血浆中可检测到其主要代谢物GA胞学实验体系,并依此研究GA对细胞作用的分子环节,对于(<200gm1)而检测不到GL,但G可在尿中检测到,泌出解GL和GA作用的分子机制具有十分重要的意义量为剂量的1.1%~2.5%,这一发现提示部分的GL可以完整形式吸收并直接从尿中排泄出来,此外,通过正常人静脉注射5参考文献GL后测定GL在组织液中的分布,发现注射量的80%都是以Wamg Z. Nishioka M, Kurosaki Y,amaT, Kimura T. gastrointestinalupton characteristics of glycyrrhizin from glycyrrhiza extract. Bia FarmGL的形式出现于题汁,4.5%出现在尿中,当GL注射于门静2 Ishida S, Sakiya Y, Ichikawa T, Taira Z. Doee-dcperdent pharmacokinetics ofCher harm Bui,1992;40:1917-1920脉后,在血浆中却检测不到GL这些发现都证明GL的主要排3 Dinah C, Nabishah EM,Oaan(CB,KdBA. Shur and long-tern effects泄途径是胆汁. Ishida et al(进行了灌流大鼠(使用剂量为0.5mg-30.0mg)肝中GL排泄的研究工作并由此建立了新的4PK型,肝脏摄入GH的逮率与灌流液中未结合GL浓度(C)EYH中国煤化工四w:m的关系符合米曼氏( Michaelis-Menten)动力学方程,其y,5mm可m,H,tbh"CNMHG值为1.17魄gm,Vman,砷值为13.9/min/g肝脏.从GL作为甘草中的主要有效成分具有较明显的保护肝细胞1mdm肝脏的流出清除与肝脏中GL的C无关,稳定态C水平时GL从胆汁的泌出率也符合米一曼氏动力学方程abily. Biol Pharm王骊丽,等.甘草甜素药代动力学8 Akso T, Hayashi T, Kobeshi K, Kanaka M, Kato H, Kobeyeshi M, Takoda SI: 22a-and 24-hydroxylation, Biochem Pharmacol, 19904 40: 291-29618 Takahashi M, Nakano S, Takeda I, Kumoda T, Sugiyama K, Seda9 Miyamura M, Oo M, Kyotani S, Nishioka YKampo extracts induding licorice root and changesacid after oral administration of Kampc5;92:caused by type C hepatitis virus10 Cantelli-Forti G, Maffei F, Relia P, Bugarnelli F, Bernardi M, D Intino P19 Chen MF, Shimada F, Kato H, Yano S, Kaneoka M. Effoct of oral11 Ozaki Y, Noguchi M, Kamaki20 Hunrma M, Oka K, Ikeshima K, Takahashi N, Niitsuma T, Fukuda T, Itohdministration of licoriceH. Different effects of traditional Chinese medicines containing12wxm2油M,nn{ fluence of time of翻mstitents on prednisolone pharmAcokinetics. J Pharm Pharmkrd concentratin of its active 21 Raggi MA, Bugamelli F, Nobile L, Schiavone PFG. HPLCtemination of glycyrrhizin and glycyrrhetic acid in13张菊生,铃木和寿,南式夫,千贺庆太郎,北泽式文,甘蕈甜素与蛋白结合的orice extract administration to humans and rats. Bollm,1994;1安象中医学院H4mmHx1 im AcT ch.民,1y242如mm2 ca Miae tmet in Bt game h ri n anshi g detected b it e et eyerhixz15 Tsai TH, Chen CF, Determination of glyeyrrhizin in rabbit plasma by high-23 Vampa G, Bermvernuti S, Rossi T. Deterrmination d glycyrrhzin anx 18 a-, 18816 Akno T, Aoyama M, Akao T, Hatori M, Imai r. 1: 170-173pharmacokinetics application. J Chroperfomance thin- layer chromatograpNamba T, Tezuka Y992;47(Supl5):825-830ISsN1009-3079CN14-1019/R2000年版权归世界胃肠病学尕志社第二届世界消化学大会征文通知第二届世界消化学大会(SWCD2000)经中华人民共和国科学技术部,国科外审字(1998)1560号抗准将于2000年9月8日l1日在北京举行2000人盛会,本次大会主要内容为:①20世纪消化学回顾;②21世纪消化学论坛;③21世纪消化学专题报告;④消化学内镜演示;⑤消化学研究论文报告;⑥消化学论文壁报展示;⑦21世纪生物医学期刊论坛及期刊展示.本次大会由世界胃肠病学杂志(英文版)世界华人消化杂志(中文版)编委会和世界消化学网委员会共同主办将由全球230名著名专家做专题报告,现将有关征文事項通知如下:口大会主题回顾20世纪消化学研究成就展望21世纪消化学发展前景口征文内容1消化学基础研究论文:以国家自然科学基金,国家“九五”攻关课题资助项目,国家“863”高技术计划资助,国家重点实验室及省部级资助的论文及具有我国特色的基础研究论文为征文对象2消化学临床研究论文:以具有创新的新经验,新理论,新发现,新技术及具有我国特色临床研究论文为征文对象口征文要求1中文论文正文篇3009950字以内的结构式中文摘要和对应的英文指要结构式搞要包括:目的(AM;方( METHODS);结果( RESULTS);结论( CONCLUSION)]更欢迎投英文论文全文,并附结构式摘要,但必须附对应的中文稿.以上征文一式两份2文字力求准确、简练、通顺,用16开稿纸誊写,字迹工整、清楚,并符合本刊要求3论文应具有科学性、创断性、实用性及可读性4论文必须是未在国内外公开发表过的口论文评奖本次大会分两部分进行奖励:基础研究论文奖和临床硏究论文奖.获奖名次及奖金:一等奖奖金5000元,二等奖奖金3000元,三等奖奖金2000元,评奖将由专家组成评奖委员会,在会前采用双盲法进行评比口征稿截止日期2000年5月1日(请在信封左下角注明“SWD2000会议征稿”字样).口论文刊登方式听投稿什经南稿择优录用.中文稿全文,近期将在《世界华人消化杂佝兰(医学文摘库/医学文摘(EM))和〈中国科技论文统计与分析)等收表;中文摘要将于人会前在《世界华人消化杂志)上发表;英文稿全文,近EH化学专业学术期刊,被美国《化学文摘(CA))、中国煤化工m,CN4-1019/R)上发NA凵)(国际性消化学术期刊,被美国科学引文索引(SCI)〉、《化学文摘(CA)、荷兰〈医学文摘库/医与分析)等收录.中国标准刊号:SSN1007-9327,CN14-1018/R)上发表;英文摘要将于大会前在(世界胃肠病学杂志(英文版)上发表口大会秘书处100023北京市2345信箱Te.008-10-65891901,Fax,0086-10-65891893数publicbta.netcnhttp;"www哪ge