Ghrelin的胃肠动力学研究进展

国际消化病杂志325疣、慢性痒疹、皮肤瘙痒症、系统性硬皮病、红斑、痤909;34:828-830疮和脱发有关。2 Filippou N. Roussos A, Tsimboukas F. et al. J Clin Gastroen5免疫性疾病erol,2002;134-1893 Tsang Kw, Lam WK, Kwok F, ct al. Eur Respir, 1999:14有临床观察表明,H. pylori感染在多种免疫1445-1450性疾病中起一定作用。H. pylori感染与干燥综合4 Gocyk w, Nikiski t, Olechnowicz H,eta. Med Sci monit,征、类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、过敏性紫癜、自身免疫性血小板减少性紫癜(PATP)、特发性血5 Tsang KW. Iam WK, Chan KN. et al. Respiratory Inedicine小板减少性紫癜(ITP)、自身免疫性甲状腺炎m等2000;94:756-7596 Ponzetto A. Pellicano R. leone N, et al. Neth J Med.20t均有相关性。其机制可能是:H. pylori感染使炎症56:206210物质释放,激活自身免疫反应,破坏机体的免疫自7 Chen NI.BiL, Deng T,eta. Hepatoliliary Pancreat Ds稳状态;H. pylori菌体与人类多处上皮具有相同的lmt,201;3:22225抗原决定簇,可诱导自身抗体产生而导致损伤8 Duseja A, Sachdev A, Dhiman RK et aL. Indian J Gastroen6其他erol,2003;22( Suppl2):S31-32g Chakrabarti P, Zullo A, Hassan C. et al. Clin gastroenterol有报道认为,H. pylori感染可能导致原因不明的缺铁性贫血,且随着H. pylori的根除缺铁性贫10 Avenaud p, Marais a, Monteiro,eta. Cancer.208血得到纠正;孕产妇感染H. pylori可能导致胎儿1431-1439宫内发育迟缓;感染H. pylori的儿童身高增长明lst; anger. Castedal M.eta. J Clin Microbio显减慢;H. pylori感染可能导致新生儿猝死综合征200);38:1072-107612 Yasunori S, Iwao A, Maki H. et al, Atherosclerosis, 2005;(SIDS)等178:303-3097总结3 Ameriso SF, Fridman EA. leiguarda RC, et al. Stroke, 2001:综上所述,H. pylori感染不仅在胃肠道疾病的32:385发生发展中起重要作用,对一些胃肠外疾病的进展4 Sulewska A, Modrzejewski W. Kovalchuk O, et al. Rocz Akad也有协同作用,在一定程度上它可以诱发或加重该Med Bialymst, 2004: 49( Suppl 1): 239-2415 Consolazio A, Borgia MC, Ferro D, et al. Aliment Pharmacol疾病,而根除H. pylori治疗可以使相关疾病的症Iher,2004;20:289294状得到缓解。16 Elizalde JI, Perez Pujol S. Heras M, et al. Helicobacter.H. pylori感染致胃肠外疾病的机制可能是2014;9:681689其诱导产生的炎症和/或免疫反应。H. pylori特别o. aliase. Pol Merkuriusz L c,20+17是高毒力菌株感染,通过诱导炎症反应释放Ilg Szlachcic A. Eur Acad Dermatol Vencreol, 2002: 16: 328-3.3.3lL6、Il-8、TNF-a等物质,促进胃泌素的合成来激19 Neri S, Lerna D, Amico RA. et al. Hepatogastroenterol活癌基因,刺激自身免疫反应从而破坏机体的免疫自稳状态等方面致病。20) Tomasi PA, Dore MP, Fanciulli G, et al. Dig Dis Sci. 20015;参考文献(收稿日期:205-11-29)Gaselli M, Zaffoni E, Ruina M, et al. Scand J Gastroenterol(本文编辑:王立明Ghrelin的胃肠动力学研究进展兰州大学第一医院老年病科(730000刘蓉综述严祥何津春审校摘要( ghrelin是1909年被发现的生长激素促分泌激素受体的内源性配体,是胃动素相关类家族的调节肽。 Ghrelin主要由胃基底部泌酸腺ⅹ/∧样细胞分泌,并释放进λ血液循环。它除了可以刺激生长激素、泌乳刺激素及促肾上腺皮质激素释放外,还可以促进食欲、增强胃肠动力、刺激胃酸分泌、影响睡眠节律、调节胰腺内分泌功能、调节糖代谢、能量代谢等。此文綜述了Gh中国煤化工进展,关键词 Ghrelin;GHSR;胃肠动力;胃动素CNMHG项目资助:863十五重大科学攻关专项(2002BA711A028-21)教育部中华民族群体遗传资源数据整合共享平台(50515)326·20M6年第26卷第5期Research progress of ghrelin on the gastrointestinal motitityEJin-chun. De partment of geronteFirst Affiliated Hos pital, Lanzhou University, Lanzhou(730000), chinaAbstract] Ghrelin is an endogenous ligand for the growth hormone secretagogue receptor, discovered in 199o, which ishe motilin-related family of regulatory peptides. Ghrelin is mainly expressed from the neck to the base of the stomach oxynticgland, especially in the X/A- like cells, and is secreted into the circulation. In addition to its ability to stimulate growth hotmone,prolactin and ACTH secretion, ghrelin stimulates appetite, gastrointestinal motility and gastric acid secretion. Ghrelinlso can influence sleep rhythm, accommodate pancreas internal incretion, regulate glucose homeostasis and energy homeostasis, This article reviews the gastrointestinal motility research process of ghrelin(Key words] Ghrelin: GHS-R: Gastrointestinal motility: MotilinGhrelin是1999年被 Kojima等在小鼠胃中的特点决定了 ghrelin除了能促进GH分泌释放外,发现的生长激素促分泌激素受体(GHSR)的内源还具有其他多种生物学功能性配体。 Ghrelin由28个氨基酸组成,其第3位丝1.2 Ghrelin免疫活性细胞氨酸残基上有一个n-辛酰基( n-octanoyl group),Ghrelin主要由胃基底部泌酸腺的X/A样细胞该辛酰基对维持 ghrelin的生物活性是必须的。分泌。胃大部切除术后,血浆 ghrelin水平下降Ghrelin的类似物 des-GIin14 ghrelin是GHSR的65%~80%证实了 ghrelin主要由胃产生。第二个内源性配体,含有27个氨基酸,其14位上少 Yukari等⑤用免疫组化和原位杂交的方法发现gh个谷氨酰胺2。 Ghrelin由胃基底部泌酸腺X/ relin免疫活性细胞(Gr细胞)在形态学和激素活性A样细胞分泌,通过胃肠道下丘脑脑垂体轴调节方面都显著区别于组胺肠嗜铬细胞样细胞、生长抑生长激素(GH)的合成释放和能量平衡,通过下丘素D细胞、胰高血糖素A细胞及5-羟色胺肠嗜铬细脑弓状核(ARC)NPY/AgRP神经元调节胃动力、胞样细胞, ghrelin免疫活性细胞的数量占人和小鼠食欲、体重等。现将 ghrelin在胃肠动力方面的研胃泌酸腺内分泌细胞总数的20%。人和小鼠胃泌究进展综述如下。酸腺分布有大量的X/A样细胞,这是一种圆形或卵1 Ghrelin胃肠动力学作用及相关机制形的有着环状紧密排列的电子致密颗粒的细胞,主1.1 Ghrelin与GHSR要分布于胃泌酸腺,胃幽门腺与小肠也有少量分垂体前叶GH的释放受到两种下丘脑激素的布。 Ghrelin免疫活性细胞的定位、数量及超微结构调节,即生长激素释放激素(GHRH)和生长抑素提示它就是X/A样细胞,可以简写为Gr细胞。这( somatostatin),GHRH刺激GH合成和释放,生长种细胞为紧密型细胞,与胃腔不连续,说明它接受抑素抑制GH释放。过去的二十年,生长激素促分胃腔的物理刺激及基底部的化学刺激。Gr细胞与泌素(GHS)受到广泛关注,这种人工合成的小分子毛细血管固有层紧密联系,显示了其内分泌细胞的物质可以促进GH分泌。GHS有肽类和非肽类两特征种,肽类GHS如生长激素释放肽6(GHRP6)及其1.3 Ghrelin与胃动素类似物 Hexarelin,非肽类GHS如MK667、L692、在 Kojima发现 ghrelin的同时, Tomassetto492等。研究发现GHS在体内促进GH分泌的信等也发现了同样的氨基酸序列,由于它的初始结号传导机制与已知的GHRH不同,推测体内存在构、氨基酸序列与胃动素相似,所以 ghrelin又被称若GHS的相应受体。1996年 Howard等成功的从胃动素相关肽( MTLRP)。 Ghrelin和胃动素不人和猪垂体cDNA文库中分离得到两条不同的仅结构相似,而且2者受体序列有44%一致,在跨GHS-R CDNA,命名为 GHS-R Ia和 GHS-R Ib。膜区相同序列达到87%,并且均为G蛋白偶联受GHsR是一种G蛋白偶联受体,存在不同亚型,大体。 Ghrelin与胃动素表现出许多相同的作用:刺激量分布于垂体前叶和中枢神经系统中。 Ghrelin通食孝的壑計:进胃排空、增强胃动过与 GHS-R Ia结合发挥作用, GHS-R Ia主要表力。中国煤化工2者的药效基团完达于下丘脑弓状核、腹内侧核、漏斗核、海马区及腺全CNMHG结构存在很大差垂体。心脏、肺、胰腺、肠、脂肪组织、肾脏、睾丸和异性,而 ghrelin种属间的结构差异性却很小,人类卵巢中也有低量分布,GHSR1a的这种广泛分布和小鼠 ghrelin只有两个氨基酸残基不同。际s4 Ghrelin胃肠动力作用的中枢调节等“利用显微注射技术将 ghrelin注入室旁核Ghrelin由胃分泌后,直接进入血液循环,在下(PVN),发现 ghrelin显著加快了结肠推进性活动丘脑弓状核与 GHSR Ia结合后刺激NPY/AgRP结肠转运时间由(312±7)min下降到(198±12)神经元合成神经肽Y(NPY)和 agoutI基因相关蛋min。同时将神经肽Y1受体拮抗剂BIBP3226或白(AgRP),从而发挥促进食欲、加强胃动力、增加非选择性的促肾上腺激素释放因子(CRF)1受体拮体重等生物学效应。NYP和AgRP是两种重要的抗剂 astressin注射到PⅤN,可以消除 ghrelin促进可以刺激食欲的肽类物质,主要由下丘脑ARC合结肠推进的作用。说明 ghrelin在下丘脑PVN通成。NYP与其受体Y2结合后可以发挥胃肠道动过神经肽Y1受体和CRF1受体发挥胃肠动力的中力作用,与Y1和Y5受体结合后发挥促进食欲作枢调节作用用。AgRP是132个氨基酸组成的肽类物质,同样2 Ghrelin在胃肠道疾病治疗方面的应用前景有刺激食欲、减少能量消耗、促进动物胃肠动力等2.1 Ghrelin与术后肠梗阻作用。这一方面的报道目前很有限,具体机制还腹部手术过程中对腹腔脏器的操作可以导致需要深入研究消化动力的减弱,抑制胃排空和消化动力,消化道1.5 Ghrelin的调节因素症状可以持续很长时间,严重影响患者生活质量。Ghrelin受营养状况和激素因素调节。高脂饮乙酰胆碱、胃动素等药物对于这类患者的治疗效果食、高血糖、高胰岛素水平、高体重指数、胃切除术都不令人满意。 Ghrelin是动物实验中改善术后肠后、摄食增加以及生长抑素( somatostatin)、白介素梗阻最为有效的药物,所以进一步的研究将证实1(IL-1B)、GH都可以抑制 ghrelin的分泌。而饥 ghrelin是否可以帮助预防腹部手术后肠梗阻的饿、低蛋白饮食、体重减轻及乙酰胆碱则可以使gh-发生。relin分泌增多。2.2 Ghrelin与糖尿病胃轻瘫1.6 Ghrlein的胃肠动力学研究现状胃轻瘫与许多疾病相关,最常见的病因是糖尿Masuda等描述了小鼠静脉内注射 ghrelin病。半数的胰岛素依赖或胰岛素非依赖性糖尿病所出现的胃的收缩反应。阿托品和迷走神经切断患者存在胃排空延迟。普遍认为糖尿病胃轻瘫主术可以阻断这种效应。 Asakawa等观察到腹膜要与自主神经病变有关。胃动素和红霉素可以通内或心室内给予 ghrelin可以使大鼠摄食后1h和2过直接作用于胃肌层而加快胃排空。 Ghrelin同样h的食物残留量减少,这表明 ghrelin可以加快胃排有胃肠动力作用,所以 ghrelin将是极具潜力的治疗空。 Trudel等0研究发现 ghrelin可以显著增强小胃轻瘫的药物鼠的胃排空,可以使胃术后肠梗阻得到恢复,并可2.3 Ghrelin与短肠综合征加强小肠的转运,但对结肠没有作用短肠综合征是小肠部分切除术后,以营养不良研究表明 ghrelin和 ghrelin激动剂,生长激素释为特征的病症。 Ghrelin在这种营养不良患者的血放肽6(GHRP6)可以加快小鼠和大鼠的胃排空。浆中浓度降低,表明小肠分布有 ghrelin免疫活性细Ghrelin的刺激作用较GHRP6更强,且 ghrelin的胞。但也有可能是因为肠道的缩短反馈性的抑制作用呈剂量依赖性。 Ghrelin及GHRP6通过兴奋了 ghrelin的释放。血浆 ghrelin水平的降低同时肠神经系统的胆碱能神经和迷走神经,促进乙酰胆导致了这种患者食欲的下降。这一方面更深入的研碱的释放,加快胃排空。究将为短肠综合征的治疗提供新的突破点。动物实验证实 ghrelin可以增强胃排空之后,2.4 Ghrelin与胃粘膜损害Murray等2进行了一项随机、双盲、交叉试验,研枢给予 ghrelin对乙醇导致的胃粘膜损害有究了 ghrelin对糖尿病胃轻瘫患者胃排空的影响。很强的保护作用,外周给予 ghrelin对这种粘膜损害结果发现 ghrelin增强了糖尿病胃轻瘫患者的胃排也有部分保护作用。 Ghrelin的这种保护作用由内空,认为 ghrelin及其类似物将成为一类新的胄动力源性No( nitric oxide)调节,同时需要完整的感觉促进剂。功能性胃肠病(FD)与胃肠动力改变和神神经纤维的参与。由于急性胃粘膜出血和侵蚀经感觉异常密切相关, Shinomiya等的研究结果性胃中国煤化工以 ghrelin应作为发现女性FD患者血浆 n-octanoyl ghrelin水平随种CNMHGRFD主观症状的加重而升高,这说明 n-octanoyi ghrGhrelin的发现和胃肠神经内分泌系统调节机ein在FD病理生理学方面起着重要作用。 Tebbe制的阐明,给胃肠道疾病的诊断和治疗开拓了新的3282A6年第26卷第5期研究方向,提供了极具潜力的应用前景Commun,2000;276:905-989 Asakawa A, Inui A, Kaga T, et al. Gast roenterology, 20)1120:337-3451 Kojima M, Hosoda H, Date Y, et al. Nature,1999:402:656-o Trudel L, Tomasetto C. Rio MC, ct al. Am J Physiol Gastro-ntest Liver Physiol, 2002: 282:948-9522 Hosoda H, Kojima M, Matsuo H, et al. J Biological Chemis. 11 Depoortere I. De Winter B, Thijs, et al. Eur J Pharmacetry,2000;275:21995-22003 Akio I, Akihiro A, Cyril Y, et al. FASEB J, 2004:1812 Murray CD, Martin NM. Patterson M. et al. Gut. 2(12513 Shinomiya T, Fukunaga M. Akamizu T, et al. Scand GastroenAriyasu H, Takaya K, Tagami T, et al. J Clin Endocrinolterol,2005;40:648-653Metab,2001;86;475347584 Tebbe JJ. Mronga S, Tebbe CG, et al. Neuroendocrinol5 Yukari D, Masayasu K, Hiroshi H, et al. Endocrinology57015762000;141:4255426115 Krsek M, Rosicka M. Haluzik M, et al. Endocr Res, 20026 Tomasetto C, Karam SM, Ribieras S, et al. Gastroenterology27332000;119:39540516 Sibilia V. Rind G, Pagan F, et al. Endocrinology, 2003:14427 Aart J, Matthias T, Mark L, et al. Endocrine Reviews, 2004;353-35325:426-457收稿日期:2005-11-24)8 Masuda Y, Tanaka T. Inomata N, et al. Biochem Biophys Res(本文编辑:王立明)巨噬细胞移动抑制因子与消化疾病温州医学院第一附属医院消化内科(325000)孙学成综述吴建胜审校摘要巨噬细胞移动抑制因子是一种在体内广泛存在的淋巴因子,不仅可以抑制巨噬细胞的移动,参与迟发型超敏反应,还有神经内分泌和肿瘤抑制功能。最新的硏究发现,它参与多种消化系统疾病的病理生理机制。关键词巨噬细胞移动抑制因子;溃疡性结肠炎;胰腺炎Macrophage migration inhibition factor and digestive dieasesUN Xue-cheng, WU Jian-sheng. Department of GastroenterologyFirst Affiliated Hospital, Wenzhou Medical College, Wenzhou(325000), ChinaAbstract] Macrophage migration inhibitory factor (MIF)is a pivotal cytokine that regulates inflammatory and immuneresponses. Recently, many investigators have reported that MIF is expressed highly in digestive dieases including hepatic diseases, acute pancreatitis, inflammatory bowel disease, etc.(Key words] Macrophage migration inhibition factor: Digestive dieases噬细胞移动抑制因子(MIF)是由 Bloom等近年来的研究发现,MIF是一种分子量为12首次发现和命名的,并能抑制单核/巨噬细胞移动5kD的蛋白质,含有115个氨基酸,不同种MIF分的细胞因子。随着对MIF结构和功能的阐明,人们子间氨基酸序列同源性大于80%。MIF的N端不发现它参与全身多个系统疾病的发生发展。近年具有内部信号肽序列,故不能通过ER输出MIF来的研究表明,MIF在消化系统疾病中起重要作MIF有2个N连接糖基化部位。质谱分析和多种用,如:腹膜炎、炎症性肠病、肝脏疾病、胃肠道肿瘤组织的MIF经 PN-Case消化硏究表明,MIF并不和胰腺炎等。现将国内外这方面的研究做一综述。是在翻译后被糖基化的。人的MIF为a/B结构,以MIF的生物特性同源中国煤化工1.1MIF的结构特点13H2羟粘康酸异构1966年, Bloom等在研究中发现活化的T淋巴酶(dCNMH草酰已豆酸互变异细胞可分泌一种可溶性淋巴因子,该因子能抑制单构酶存在结构同源。MIF在结构上与谷胱甘肽S核/巨噬细胞的移动,因此称为MIF。转移酶(GST)家族蛋白有关。