聚乙二醇-聚乳酸共聚物药物载体

第19卷第6期化学进展Vol.19 No.62007年6月PROCRESS IN CHEMISTRYJune, 2007聚乙二醇-聚乳酸共聚物药物载体李晓然袁晓燕(天津大学材料科学与工程学院天津 300072) .摘要本文综述了聚乙二醇与聚乳酸共聚亲水改性的最新进展，包括嵌段和星型结构聚乙二醇-聚乳酸共聚物(PEG-PLA)及其端基化衍生物的合成。同时概述了该共聚物以胶束、微粒、水凝胶和囊泡形式担载亲水、疏水及蛋白类药物的应用,特别介绍了静电纺丝法制备的PEG-PLA超细纤维载体及其释药特性。关键词聚乙二醇_聚乳酸共聚物 药物载体控制释放静电纺丝中图分类号: 0631.5; R318.08文献标识码: A文章编号: 1005-281X(2007 )06-0973-09Poly( Ethylene Glycol)-Poly(Lactic Acid) Copolymers for Drug CarriersLi Xiaoran Yuan Xiaoyan'(School of Materials Science and Engineering, Tianjin University, Tianjin 300072, China)Abstract Recent progress in hydrophilic modification of poly ( lactic acid) copolymerized with poly ( ethyleneglycol) is reviewed in this paper. Synthesis methods of poly( ethylene glycol)- poly(lactic acid) copolymers (PEG-PLA)with block or star structures and their terminated derivatives, including their applications in loading hydrophilic,hydrophobic or protein drugs in forms of micelle, microparticle, hydrogel and vesicle are summaried. Especially, drugrelease behaviors of ultrafine PEG PLA fbers prepared by electrospinning for drug carriers are introduced .Key words poly ( ethylene glycol )-poly ( lactic acid ) copolymers; drug carriers; controlled release;elctrospinning证。PEG的引入不但提高了PLA的亲水性,同时还1引言赋予材料新的特性和功能,它可以减少生物体内蛋近年来,可生物降解的合成聚合物已广泛用作白质在材料表面的吸附和细胞的黏附,在体内不易药物载体。由于具有良好的生物相容性和生物降解被免疫系统识别;它可以保护被改性的PLA不受免性,聚乳酸(PLA)已成为常用的药物载体之一,但其疫系统的破坏,且形成的两亲性共聚物具有可修饰亲水性较差,结构中缺少官能性基团,降解速率较性,可引人端基活性基团。PEG改性PLA共聚物可慢,降解周期难以调控。为了满足不同药物控释体.有效地调控载体的亲疏水性、药物释放速率和载药系的要求,PLA的改性研究成为热点。常见的PLA .率，延长药物在血液中的循环时间、加强药物靶向给亲水性改性材料有聚乙二醇(PEG)"、聚乙烯醇药能力5-71。本文结合担载药物的典型实例，就近(PVA)[2)、葡聚糖(dextran)[3}、壳聚糖(chitosan)4)等。年来聚乙二醇-聚乳酸共聚亲水改性最新进展进行其中PEG以其独特性质受到大家的关注, PEG具有综述和评价,并介绍其发展前景。优异的生物相容性,在体内能溶于组织液中,分子量2聚7.二醇.聚乳酸共聚物4000以下的PEC能被机体迅速排除体外而不产生中国煤化工任何毒副作用,其安全性已经得到了美国FDA的认.MHCNMHG乙二醇~聚乳酸共聚收稿: 2006年8月，收修改稿: 2007年1月*国家自然科学基金项目(No.50573055)资助* *通讯联系人e-mail:yuanxy @ tju . edu. cn●974●化学进展第19卷物分为线型共聚物和星型共聚物两种(图1)。线型259%50%共聚物根据分子链组成不同,又可分为两嵌段共聚.物、三嵌段共聚物和多嵌段共聚物。它们可通过丙交酯的开环聚合或PLA与PEG的偶合来合成,并以胶東、微球、水凝胶、囊泡和超细纤维等多种形式用↓作药物载体[9-14)。2.1两嵌段、三 嵌段共聚物以含有一个端羟基的聚乙二醇单甲醚(MPEG)vesicleworm-like micellemicelle引发丙交酯开环聚合,形成两嵌段聚乙二醇-聚乳酸共聚物(MPEC-PLA) (图1a)。以两端基均为羟基的團2 PEG 体积比()与嵌段共聚物聚集体类型的关系['5)PEG引发丙交酯开环聚合,则可形成三嵌段聚乙二Fig.2 Relationship between volume fraction of PEG in the醇~聚乳酸共聚物(PLA-PEG-PLA) (图lb);或将两嵌block copolymers and their corresponding aggregates 15)段共聚物MPEC-PLA偶联,得到分子链两端均为PEG亲水性越强,但短链PEG含量增大导致共聚物相对的三嵌段共聚物PEC-PLA-PEG(图1c)。分子质量降低,力学性能不能满足药物对载体的要PLA求;引人长链PEG ,则在体内易聚集难以除去。为了得到高PEG含量和高相对分子质量的聚乙二醇-聚乳酸共聚物，人们合成了多嵌段共聚物(图1d1)16,1)。多嵌段共聚物的一种合成路线是PLA与丁二酸等反应得到端羧基的PLA,然后在二环已基图1聚乙二醇-聚乳酸共 聚物分子链结构示意图:(a)两碳二亚胺(DCC)和4-二甲胺基吡啶(DMAP)的环境嵌段共聚物MPEC-PLA; (b)三嵌段共棗物PLA-PEG-下与端羟基的PEG进行酯化反应[8);更常见的合成PLA; (c)三嵌段共聚物PEC-PLA-PEG; (d)多嵌段共聚物路线是先合成不同PEG链长和PEG与PLA比例的(PEC-PLA).; (e),(f)四臂星型共聚物[2)三嵌段共聚物PLA-PEG-PLA,再以DCC 为缩合剂、Fig.1 Structural tepresentations of diferent molecular chainsDMAP为催化剂通过酸酐、二酰氯或异氰酸酯等偶of poly ( elhylene gyol)-poly (lactic acid) copolymers. (a)联剂扩链得到多嵌段共聚物(图3)。Chen 等[9)将diblock copolymer MPEG-PLA，(b) triblock copolymer PLA-PLA-PEC-PLA用丁二酸酐扩链形成PEG含量达PEG-PLA，(c) triblock copolymer PEG-PLA-PEG， (d)multiblock copolymer (PEC-PLA)。，(e) and (f) 4-am star50%的多嵌段共聚物,与三嵌段共聚物相比,其亲水性增强,结晶度降低,力学性能提高。copolymers'两嵌段共聚物中疏水链段和亲水链段的相对比2n(HO-PLA-PEG-PLA-OH) +n0= F=o例决定了单根分子链形状,并最终决定了大分子聚triblock copolymersuccinic anhydride集体类型。Ahmed等[I5]研究了两嵌段共聚物链中PEG体积比( volume fraction,f ,表示意义为PEG链- (PLA-PEG-PLA-0OC-CH2- CH2C00O-PLA-PEG-PLA)n段占总链段长度的体积分数)对聚集体类型的影响muliblock copolymer(图2),结果表明当25%50%时,分子链呈锥形,可形成胶束。另一方PEG中国煤化工较高的吸水量,故面,当f<25%时,共聚物含有疏水长链,则易聚集可用MYHCNMHG二酰氯为偶联剂形成反胶束微粒。制备了聚乙二醇-聚乳酸多嵌段共聚物,结果表明三2.2多 嵌段共聚物嵌段共聚物由于PLA链段太短不能凝胶化,浓度增线型聚乙二醇~聚乳酸共聚物中PEG含量越多，至80%也不能形成水凝胶,但相应的多嵌段共聚物第6期李晓然等聚乙二醇-聚乳酸共聚 物药物载体却有溶胶-凝胶转变。溶胶~凝胶转变温度随多嵌段HOoOH共聚物分子量增大、浓度增加而增高，相对分子质量a0rC=0分别为7400、9 300和11 000, PEG/PLA为3/1的三嵌段共聚物所合成的多嵌段共聚物,当浓度为20%时oHPhonCHsHC溶胶-凝胶转变温度分别为6.4C、11.3C和18.0C。DH2.3星型共聚物星型共聚物同样可以达到高PEG含量和高相对分子质量的目的，且与线型共聚物相比,星型聚合物具有较小的流体力学体积,因此其溶液具有更低的黏度。聚乙二醇~聚乳酸星型共聚物合成路线可4am PEG-PLAo[ oH分成3种:第一种方法为先核后臂法( core-firsttechnique) (图4a),由三羟甲基丙烷、季戊四醇等多元醇与萘钾形成醇钾盐引发环氧乙烷阴离子聚合形3ta toH+ 3m成多臂PEG,进而引发丙交酯开环聚合,形成以多臂PEG为核心的星型共聚物[21- 231 ;第二种方法为先臂后核法(arm-first technique) (图4b)，将聚乙二醇-聚乳酸共聚物经均苯三甲酰氯等偶联,形成以多臂PLA为核心的星型共聚物;第三种方法将先核后臂sttoson。法和先臂后核法结合起来(图4c) ,通过多元醇引发o丙交酯开环聚合形成多臂PLA,进而与端羧基PEGPEG-bPLA偶合,形成以多臂PLA为核心的星型共聚物[24.25]。diblock copolymerSalaam等[2]1研究表明聚乙二醇~聚乳酸四臂星型共聚物具有比线型共聚物更好的热稳定性和更快的降解速率。Cai等[21)制得单臂聚乙二醇聚乳酸线型共CH聚物、二臂聚乙二醇聚乳酸线型共聚物、四臂聚乙Ha、二醇~聚乳酸星型共聚物和六臂聚乙二醇~聚乳酸星H型共聚物,研究发现这些共聚物中PLLA段的熔点taron(T_)、冷结晶温度(T。)、结晶度(X.)随臂数增加而降低,PEG段的x。则随臂数增加而升高;PLA段与MPEG-COOH4-rmPLAPEC段的x。均受共聚物臂数和臂长的影响;共聚物球晶的结晶速率随臂数增加而降低。rd星型共聚物在水介质中的稀溶液可形成胶束。lKim等|261研究具有相似性质的聚己内酯-聚乙二醇共聚物表明,聚己内酯-聚乙二醇两嵌段共聚物、三臂聚己内酯-聚乙二醇星型共聚物、四臂聚己内酯-聚乙二醇星型共聚物的临界胶束浓度依次降低,胶05-9束的平均粒径依次增大。星型共聚物在水介质中的4um PLA-PBG哈浓溶液可形成水凝胶,Lee等[25!的研究表明当温度升高时,三臂聚乙二醇-聚乳酸星型共聚物、四臂聚图4星型共聚物的合成2.2.20中国煤化工m2.0.乙二醇-聚乳酸星型共聚物具有溶胶_凝胶~溶胶转变行为,且较聚乙二醇~聚乳酸三嵌段共聚物具有更高CNMHG的溶胶-凝胶转变浓度(24%左右),当分子量提高3端基化聚乙二醇-聚乳酸共聚物或疏水性PLA链段增加时,溶胶~凝胶转变浓度.聚乙二醇~聚乳酸共聚物的修饰主要发生在端降低。羟基上。通过化学反应,引人功能性基团,可改善其976●化学进展第19卷物理化学性能,同时赋予更多的特殊功效。开环聚合得到羧基化聚乙二醇-聚乳酸共聚物(图3.1醛基化6a),进一步与氟哌丁苯( haloperidol)的羟基反应生成非特异性黏附往往导致药物载体在生物环境中高分子药物。结果表明在游离药物的非饱和状态以不可控的方式黏附在细胞和器官上,若在其表面下,聚乙二醇-聚乳酸共聚物胶束无药物载人,而药引入靶向性配基,将大大增强其靶向释药能力。聚物键合率为92%的聚乙二醇_聚乳酸共聚物高分子乙二醇~聚乳酸共聚物醛基化后可与氨基酸切或药物制得的胶束可包载3.35%的药物，即在减少药糖8)中的氨基生成Schiff碱,修饰后的共聚物不但量的情况下仍可达到一-定载药率。对于昂贵药物来大大提高生物相容性,在体内还可达到阻碍非特异讲,这可减少其用量,具有实用价值。端羟基的聚乙性结合,增强靶向释药的目的。以二乙氧基丙醇钾二醇-聚乳酸共聚物与羧基保护的分子反应，由酸反(patasium 3, 3-diethoxy propanolate) 引发环氧乙烷阴应去除端基保护也可得到羧基化聚乙二醇~聚乳酸离子开环聚合生成大分子活性端基,进而引发丙交.共聚物(图6b)。Zhang等[3)]在DMAP、DCC的环境酯聚合,形成带有二乙氧基的聚乙二醇聚乳酸共聚中,将MPEG-PLA-0H与单丁酯基二甘醇酸(mono-物,二乙氧基在酸性溶液中可转化为醛基(图5)。'butyl ester of diglycolie acid)反应,以三氟乙酸除去丁Nagasaki等[)将具有缩醛结构的聚乙二醇~聚乳酸.基保护,得到MPEG-PLA-COOH,产率为89%,进而.共聚物制备成胶束,用0.01mol/L的盐酸处理转化与紫杉醇反应,生成高分子药物,最终产率为78%。为醛基,转化率大于90%,没有醇醛缩合等副反应'H NMR分析表明高分子药物中紫杉醇与MPEG-发生,研究表明正是胶束结构阻碍了副反应的发生。PLA的摩尔比为70%，以人肝癌细胞H7402作为靶EtO、,CHCH2CH2OHK-naph EtO~CHCH2CH2OK细胞进行药物体外毒性实验表明释放出的紫杉醇无毒性损失。CHzCH2O、CHCH2CH20(CH2CH2O)mKCHzCH2OHxctOVZoH +ayoyolactideCHzCH2O.>CHCH2CHC2(CH2CH20),COCH(CH})O).KMPEGsuccinic anhydrideaH:CH2O? C=0圉5醛基化聚乙二醇- 聚乳酸共聚物的合成[9]1nusetOo,OH olactide,Fig.5 Synthesis scheme of acetal-ended poly ( ethyleneMPEG-COOHglycol). poly( lactic acid) copolymers)HcfO 1o3.2丙烯酰化聚乙二醇~聚乳酸共聚物与丙烯酰氯或丙烯酸MPEG-PLA-COOH酐反应,形成具有双键结构的大分子单体。丙烯酰化聚乙二醇-聚乳酸共聚物形成的胶束可通过化学02 0CH3 DMAPFO+ HzC-COH PUCL→Br0-C-CH2O-CH2-C -OH交联成核,大大提高胶束的稳定性。Kim 等5311将甲.HgCHCl3reflux基丙烯酰基化的聚乙二醇_聚乳酸共聚物,通过0/Wdigyeolie butyt acholmono Poutyl ester of dgycolie acidanbydride乳液法得到包载疏水性抗癌药紫杉醇(paclitaxel)的纳米粒子,通过光或热聚合使核内的甲基丙烯酰基Bu-0-C-CH20-CH2COH + MPEG-PLA-OHDMAP.DCC发生交联反应。结果表明载药粒子在20- -25C下TFA, CH2Ch+ MPEG-PLA- 0 C -CH2-0-CH2-C- OH9?稳定,粒径大小及分布均无明显变化。此外，甲基丙MPEG-PLACOOH烯酰基化聚乙二醇~聚乳酸共聚物水溶液可在光照下原位反应形成水凝胶[3]。图6羧基化聚乙二醇_聚乳酸共聚物的合成(3.3413.3羧基化中国煤化工erminated poly( ehylene在聚乙二醇-聚乳酸共聚物末端引入化学基团(如羧基、氨基),通过静电作用力或化学键合与配体YHCNM H G*(如叶酸)结合,使其具有主动靶向性;或与药物键合3.4氨基化生成高分子药物。Hans 等[3)将PEG与丁酸酐或马.将PEG与氨基保护的氨基酸反应生成共聚物，来酸酐反应生成羧基封端的PEG,继而引发丙交酯引发丙交酯开环聚合,去掉保护基团后即可得到氨第6期李晓然等聚乙二醇~聚乳酸共 聚物药物载体基化聚乙二醇-聚乳酸共聚物。氨基化聚乙二醇~聚亲性共聚物载体是很好的选择,如聚乙二醇-聚乳酸乳酸共聚物可与缩氨酸反应[),缩氨酸可生物降共聚物的亲水性链段PEG可提高载体与药物的相解.具有生物活性,故它的加入可提高载体的生物相容性和分散性,疏水性链段PLA则控制药物的释放容性,且引入的侧氨基可以结合小分子药物，还可以速率;对于疏水性药物,聚乙二醇~聚乳酸共聚物中固定生物活性物质如生长因子、多肽等。将MPEG-疏水段PLA与疏水性药物间具有疏水相互作用,提PLA-OH与氨基保护的苯基丙氨酸(tert-高载药率,亲水段PEG则可增加药物的稳定性和溶butoxycarbonyl-L-phenylalanine)、DCC于0C反应48h,解性用三氟乙酸除去保护基团后可得到MPEC-PLA-聚乙二醇=聚乳酸共聚物常见的药物控制释放NH,产率为91.4%(图7)。以MPEG-PLA-NH2作为体系很多,如胶束、微球、水凝胶、囊泡和静电纺丝引发剂引发L谷氨酸_r_苄酯-N_羧酸酐(N- 等,本文就有特点的几种控释体系进行讨论。carboxyanhydride of g-benzy)-L- glutamate, BLG)开环聚4.1 胶束控释体系合,所得聚乙二醇单甲醚~聚乳酸~聚谷氨酸苄酯嵌段共聚物在选择性溶剂中可自组装形成以不( poly ( ethylene glycol )- b-poly ( L-lactide )-b-poly (g溶性链段为核,可溶性链段为壳的胶束[17.3。benzylL- glutamic acid, MPEG PLLA- PBLGA)经催化加通过调节嵌段共聚物中PEG与PLA的链长和氢反应2d除去苄基得到最终产物聚乙二醇单甲醚~相对比例,可以改变胶束粒径大小、包封率及药物释聚乳酸~聚谷氨酸三嵌段共聚物( poly ( ethylene放速率9,40)。疏水性PLA链段越短,胶束粒径越glycol )- b-poly ( L-lactide )-b-poly ( I-glutamic acid,小,同时包封率和载药率有所下降。Liu 等[4]报道，,MPEC-PLLA-PLGA), MPEG-PLLA-PBLGA和MPEG-PLAs-PEGx-PLAns (数字代表重复单元数目)、PLLA-PLCA与水的接触角分别为78.45*、13.45*,说PLAxo-PEGxz-PLAo和PLAx -PEG23-PLAx胶束的直径明谷氨酸的引入提高了基体的亲水性[6。分别为134.9nm、 123.5nm和120.4nm, 对抗癌药阿霉素(doxorubicin)的包封率分别为70%、57%和CH3 8 H COOHixC-C-0-C-NCH-S-CHs +N=C=N+ MPEG-PLA53%,载药率分别为3.9%、3.2%和3.0%。共聚物CHzBOC-Pbe-OHDCC中PEG相对分子质量越大,即胶束表面PEG链越CHs长,则阻止蛋白质吸附的能力越强。Gref 等[12]研究IFAcat;otCH;CH20, tc0-CHBOC表明,由PEGs-PLAc2s制备的粒子对蛋白质的吸附量仅为PLA均聚物粒子的57% , PEGu-PLAcs粒子对蛋白质的吸附量与PEGs- PLAos相比又减少了50%，CHOCaHCH20Ht H,C0-CHNm,但当PEG链长继续增加时,粒子对蛋白质的吸附量则无明显变化。由此可见,相对分子质量相同的情MPEG-PLA-NH2况下亲水性外壳表面的PEG含量增加将有效延长圉7氨基化聚乙二醇. 聚乳酸共聚物的合成[x)胶束的血液循环时间,星型共聚物是一个很好的选Fig.7 Synthesis scheme of amino-terminated poly ( ethylene择(3]。Jie 等|2]分别用两嵌段共聚物MPEG-PLA.三glycol)-poly( lactic acid) copolymers嵌段共聚物PLA-PEG-PLA、四臂聚乙二醇-聚乳酸星4聚乙二醇~聚乳酸共聚物载体用于药物控型共聚物形成的胶束微球包载疏水性药物5~氟尿嘧啶(5~FU)和紫杉醇( paclitaxel),发现5-FU在较短的制释放体系时间(300h)完全释放,紫杉醇的释放时间超过2w;由于药物的亲水性不同,对载体提出了不同的聚乙二醇-聚乳酸星型共聚物胶束释放速率较快,且要求。亲水性药物扩散性强,在聚合物载体中前期药物释放更加完全，释放速率较快,易引起突释。药物与载体的相容性中国煤化工物理缠结作用或范是影响药物在载体内分布及释放速率的重要因素。德华|YHCNMHG杂的生理环境下难疏水性聚合物作为亲水性药物载体时相容性差,很以维持其稳定性,通过化学作用成核将大大提高胶容易引起突释,亲水性聚合物载体则易溶解于血液束的稳定性。主动靶向给药一直是释药系统研究的或组织液中,同样无法控制药物缓慢释放。所以两热点,尽管通过控制载体粒径大小可以实现一定的978.化学进展第19卷被动靶向,但精确度不高。采用功能化聚乙二醇-聚程中要保留药物活性[3-36.61。乳酸共聚物为载体(如醛基化),与病变组织特意性4.2水凝胶控释体系表达的配体(如抗体、多糖等)结合,可达到主动靶向水凝胶是--种能在水中溶胀并保持大量水分而给药的目的。Emoto等[4]将这两种功能结合起来，又不溶解的聚合物，通过共价键、氢键或范德华力等通过阴离子逐步聚合制得PEG端带有缩醛结构的作用相互交联构成三维网状结构,既能保护药物不聚乙二醇-聚乳酸共聚物, PLA端与甲基丙烯酸酐反被酶解或被胃酸破坏，又可以通过改变水凝胶的结应,最终得到两端带有不同功能基团的分子链,制备构控制药物释放,因此被广泛应用于多肽、蛋白类大了化学键合成核、表面具有活性醛基、可实现靶向给分子药物的长效释药体系。药的胶束微球(图8)。1997年,Jeong等47?在Nature. 上报道两嵌段共PEG聚物MPEC-PLA 和三嵌段共聚物PEG4-PLAxg-double bondPEGu的水溶液降温过程中具有溶胶凝胶转变的特acetal group性。在45C时将异硫氰酸荧光素标记的葡聚糖PLA(FTTC-labelled dextran)加人共聚物水溶液,降至体温几37C形成凝胶,葡聚糖在10d内缓慢释放,没有突释aldehyde group现象发生,释放速率可以通过药物分子量、药物亲疏water水性、载药率及聚合物浓度来调节。hydrolysis随着研究的深人。Jeong 等[*)开发了PEG3-poymerlzationPLCA(LA与GA的摩尔比为78/22)-PEG,三嵌段core polymerized miellemicelle且with aldehyde groups共聚物水凝胶,其在室温为溶胶,在人体温度时变成targeting drug delivery凝胶。将分别载有亲水性药物酮洛芬( ketoprofen)和贸‘疏水药物螺内酯( spironolatone)的PEGg-PLGA4- .ligand molecuclesPEG3溶液注射到37C水环境中原位形成凝胶。protein,peptide,sugarKetoprofen的释放超过2周,呈现一级释放分布,表.明其以扩散方式从水凝胶中释放出来;而spironolatone释放超过2个月,呈现S型释放分布,说明其为先扩散继而降解的释放机制。后来研究发图8醛基化聚乙二醇-聚乳 酸共聚物胶東微球靶向给现,三嵌段共聚物PLA-PEG-PLA同样可形成可逆温药体系示意图(4)敏水凝胶(。Fig.8 Schematic representaion of acetal-ended poly( ethylene溶胶~凝胶转变的驱动力一般认为是聚酯段的glycol)-poly( lactic acid) copolymers microspheres in targeting疏水作用。为了降低水化自由能，共聚物在溶液中dnugs delivery systemn41形成具有核-壳结构的胶束,当趋于溶胶-凝胶转变一直以来,药物的物理包埋法存在载药率低的温度时,分子间引力和胶束体积剧增,导致胶束聚集困扰。聚乙二醇~聚乳酸共聚物与药物的结合完全形成凝胶。但改变疏水段结构和亲疏水段比例的聚通过物理包裹和微相互作用(范德华力,疏水性相互乳酸-聚乙二醇共聚物在升温过程中却出现了溶胶-作用力)，因此载药率较低。为了提高药物与载体的凝胶转变和凝胶-溶胶转变的不同现象。升温导致相互作用,提高载药率,在聚乙二醇聚乳酸共聚物溶胶~凝胶转变的机理为:浓度较低时,共聚物在水上引入化学基团,如羧基、氨基等,这类基团的引人介质中通过疏水性PLA段间相互作用形成胶束,聚可与离子性药物产生强的相互作用(静电作用力,氢合物“ 中国煤化工趋于临界凝胶温度键等);此外带有这些化学基团的分子链还可以与药时,虽,同时胶束聚集数物化学键合形成高分子药物,在一定程度上提高载MHCNMHG导致凝胶~溶胶转变药率,同时降低药物的毒副作用,进-.步调控药物释行为主要由于温度升高导致PEG段失水,使得胶束放速率,具有很好的应用前景。但高分子药物的制收缩或胶束由球形转变为其它结构如柱形[0。通备过程中药物需有可供反应的官能团,且在反应过过改变PLA、PEG链长,PEG与PLA比例，可调控水方方数据第6期李晓然等聚乙二醇-聚乳酸共聚 物药物载体凝胶的溶胶-凝胶转变温度。如实验表明水凝胶的磷脂及嵌段共聚物等)有序组合体的一种形式,它是溶胶-凝胶转变温度和临界凝胶浓度随共聚物疏水由密闭双分子层所形成的球形或椭球形单间或多间性的增强而降低[51)。小室结构。由于它与细胞膜相似,受到大家的广泛近年来,由对映体右旋聚乳酸(PDLA)和左旋聚关注。乳酸(PLLA)间的立体配位作用形成物理交联水凝囊泡所具有的双层膜结构使其成为潜在的理想胶的研究开辟了新的领域。对映体PDLA和PLLA药物载体,既可以携带水溶性药物(如氨基酸、多肽、间的结晶化使其具有更高的熔点,更好的力学强度,蛋白类药物),将药物包封在微水相内,也可以携带且立体配位作用形成的凝胶具有更低的临界凝胶浓油溶性药物,将药物增溶在双层膜中。度,更高的凝胶转变温度。同时它的凝胶化过程不两亲性共聚物形成的囊泡具有良好的稳定性、但具有温度依赖性,还具有时间依赖性。Li 等[52)由流动性和渗透性,正逐渐引起药物载体研究者的兴PLLA-PEG-PLLA和PDLA-PEC-PDLA混合溶液制得趣。不同分子结构的两亲性嵌段共聚物形成不同结包载牛血清蛋白( BSA)的温敏性水凝胶。研究表明构的囊泡(图9)。2002 年，Discher等[55在Science浓度为20%的PLLAm-PEGm-PLLA2o、PDLAg-PEGz2-上发表文章首次将PEC-PLA 制得囊泡。AhmedPDLA,混合溶液形成的水凝胶,所包载的BSA在等[5)]随后制得包载抗癌药阿霉素(doxorubicin)的37C和50C下均可稳定释放,几乎没有突释现象发PEG-PLA和PEC-PCL的囊泡,释药速率与共聚物中生;379下的凝胶化时间(90h)较50C(24h)要长,但PEC、PLA的摩尔比成线性关系。由于PLA的降解，37C时BSA释放速率要快,360h后两温度下分别有释药过程中载体.上有孔洞出现,逐步降解为蠕虫状38%和24%的BSA释放出来;释放速率随共聚物相胶束。mr PEG对分子质量的增加而降低,三嵌段共聚物PLAo-m PLAPEC-PLLAxo , PDLAp-PE2m-PDLA.混合溶液与两b whhc MjM嵌段共聚物PLLAxz-PEGns 、PDLAn-PEGns混合溶液25C下形成的水凝胶360h后分别释放24% .48%的BSA;且释放速率随聚合物浓度增加而降低。丙烯酰化聚乙二醇-聚乳酸共聚物大分子单体的水溶液可在光照下原位反应形成水凝胶。胶束结构的存在,有利于自由基聚合反应的发生,即使氧气d WwM和水存在的条件下,经紫外光照射,也能迅速聚合形成水凝胶,且凝胶含量高。这种化学交联的水凝胶具有更好的力学强度,通过控制共聚物的组成可调节其溶胀比,进而控制网络尺寸。Bryant 等5)将不同浓度的丙烯酰化PLA-PEG-PLA与甲基丙烯酰基圈9分子链结构及 其相应的囊泡双层结构: (a)脂质封端的PEG光聚合,得到包载软骨细胞的水凝胶。体; (b)两嵌段共聚物MPEG-PLA; (c)三嵌段共聚物.当单体浓度由10%增至20%时,水凝胶的初始压缩PLA-PEC-PLA; (d)三嵌段共聚物PEG-PLA-PEG; (e),(f)模量由60kPa增至500kPao四臂星型共聚物间]PEG与PLA的星型共聚物同样易形成水凝胶，Fig.9 Molecular chain and corresponding vesicle bilayer (a)Hiemstra等[4)比较了三嵌段共聚物PLA-PEGxun-PLAlipid, (b) dilock copolymer MPECG-PLA， (c) triblock和八臂星型共聚物PEGgs-(PLAx)。两种水凝胶的力copolymer PLA-PEC-PLA, (d) tiblock copolymer PEC-PLA-PEG, (e) and (f) 4-arm star copolymers'dl学性能。由于星型共聚物具有较多的立体络合位点,其力学性能更好,13%的三嵌段共聚物形成的水中国煤化工勿形成的胶束在一凝胶储存模量为0.9kPa,而10%八臂星型共聚物形定条MHCNMHG作用而聚集,也可成水凝胶的储存模量为1 .9kPao形成囊泡结构(5。.4.3囊泡控释体系4.4静电纺丝控释体系囊泡(esicle)是两亲分子(小分子表面活性剂、传统的载药系统,如前所述的胶柬、水凝胶和囊化学进展第19卷泡，虽然可以缓慢释放药物,但如何提高载药率和解光滑,没有凹陷等缺陷,药物均匀分散于载体内,没决突释现象仍是面临的问题。近年来,通过静电纺有突释现象发生。PEG含量越高药物释放速率越丝法制备的超细纤维药物载体由于具有高孔隙率和快,MPEGuPLLA稳定释放53%的药物,而MPEG，-比表面积的特点得到了快速发展。药物通过纤维孔PLLA释放量为40%,且释放出的阿霉素结构完整，隙扩散和表皮聚合物的降解得到释放,高孔隙率和没有毒性损失。由同轴静电纺丝制备的芯/壳结构比表面积为药物提供了有效的扩散途径,微小直径载药超细纤维,可成功解决突释问题,有效提高载药则缩短了药物扩散路程。电纺纤维可成功包载疏水率,且可方便地改变表皮厚度,即调节药物释放速性、亲水性药物和多肽、蛋白类药物,而且可以通过率。静电纺丝法制备条件温和,故可用于制备担载调节载体成分、纤维形貌和孔隙率来控制药物释放具有生物活性药物的载体57,8。Luu等[)制备了速率。PLGA、聚乙二醇~聚乳酸共聚物混和物载体包载当聚乙二醇_聚乳酸共聚物的相对分子质量足DNA质粒纤维,20d内持续释放68%- -80% ,释放出够大,其溶液具备进行电纺的黏度时,可通过两种途的DNA结构与活性完好,可进行细胞转染,这对于径制备载药超细纤维。一种为普通电纺法[5)],即以基因治疗有重要意义。药物与聚合物混和溶液电纺,聚合物将药物包裹在5结束语超细纤维中;另一种方法为同轴电纺法58- 2),即将药物或药物与聚合物的混和溶液作为内芯物质,另两亲性的聚乙二醇~聚乳酸共聚物适用作亲水、一种聚合物溶液作为表皮物质分别注人两个与同轴疏水及多肽、蛋白类药物的载体,通过制备端基功能毛细管相联的注射器中进行电纺。在载药电纺纤维化及交联的共聚物,使其具有更灵活的特性和更广体系中,药物与聚合物、溶剂间的溶解性和相容性是泛的应用领域。但目前载药体系普遍存在载药率影响载药特性的重要因素。Jing 等6,4)将疏水性药低,可控性差的问题,它们的释药性能距离药物精确物利福平(rifampin)或紫杉醇(paclitaxel)与疏水性聚控制释放和靶向定点释放还有很大的差距。其中胶合物PLLA溶液混和电纺,药物占共聚物比例为束是具有很大吸引力的药物载体;原位凝胶作为药50%或更高时载药纤维形貌良好,药物分散均匀。物载体已有成熟产品问市，由PLGA-PEC-PLGA制备在蛋白酶K的模拟降解环境中,药物呈现零级释放了产品ReGel, 其载有紫杉醇的产品命名为动力学,无突释现象。包载亲水性药物盐酸阿霉素OncoGelM[70];静电纺丝法制备的超细纤维药物载体(doxorubicin hydrochloride) 的PLLA纤维表面却存在具有方便、灵活的优点,可减少突释现象,具有很好药物结晶颗粒,这主要是由于疏水性药物在疏水性的应用前景。聚合物PLLA溶液中的溶解性好，喷射细流拉伸成丝、溶剂挥发的过程中药物仍与PLLA相容,而亲水参考文献性药物却在此过程中与PLLA相分离,故一部分药[1] MofatS, CristianoRJ. Int. J. Pharm., 2006, 317: 10- -13[2] Westedt U, Wittmar M, Helwig M, et al. J. Control. Release,物在纤维表面。选用两亲性共聚物聚乙二醇~聚乳2006, 11;: 235-246酸共聚物作为载体,亲水性PEG段可提高与药物的[3] Nouvel C, Dubois P, DllachenieE, etal. J. Polym. Sei. Pol.相容性。Kim等15)制备的包载亲水性抗生素药物噻Chem. .2004, 42: 2577- -2588吩甲氧头孢菌素(mefoxin)的聚乳酸-聚乙醇酸共聚[4] LiuY, TianF, HuK A. Carbohyd. Res. 2004, 39: 845- -851[s] VilaA, Gill H, McCallionO, et al. J Control. Release, 2004,物(PLCA)超细纤维,Id后达到药物释放的最大值。98: 231-244加入聚乙二醇-聚乳酸共聚物后,提高了亲水性药物[6] ParkSJ, KimSH. J. Clloid Interd. Sei., 2004, 271: 336-34的包载性,减少了药物初期的累计释放,延长释放时[7] FariaTJ, Campos A M, Sena E L. Macromol. Symp. , 2005, .间至1w，释放出的药物可有效抑制葡萄球菌229: 228-233( Staphylococcus aureus)的生长，抑菌率大于90%。Xu8]。 袁建军(YuanJJ),封麟先(FengLX ),程时远(Cheng s中国煤化工Diseraion of Zhejiang等()则通过乳液静电纺丝法来提高药物与聚合物的相容性,即将盐酸阿霉素与聚合物MPEG-PLA形[9]YHCNMH G.25: 283-2828成0/W乳液,电纺得到以盐酸阿霉素为芯,聚乙二[10] GaoX L, Tao w x, Lu w, et al. Bionaterials, 2006, 27:3482- -3490醇-聚乳酸共聚物为表皮的芯/壳结构超细纤维,载[11] Vila A, Sanchea A, Evora C, etal. Int. J. Pharm., 2005, 292:药率为1%--5%,与PLLA载药纤维相比,纤维表面43-52第6期李晓然等聚乙二醇-聚乳酸共聚 物药物载体， 98112] DengXM, LiuY, YuanML,etal. J. Appl. Polym. Sai.,1976-19822002, 82: 2557- -25666[42] GrefR, Lack M, Quelle P. e al. Clloids and Sufaces B, .[13] VilnA, Sanchez A, PereC, ot l. Polym. Adv. Tchnol,2000, 18: 301-3132002, 13: 851-858[43] Naghame K, Ohyu Y, Ouchi T. Marconmol. Bioei. 2006, 6:[14] Kim Y, Dalhainer P, Chisien D A, et al. Nadechnolog,412- 4192005, 16: S484- S491[4] Emtlo K, Nagaski Y, lijimn M. Clloids and Surfaces B, 200[15] Ahmed F, Potos PJ, Discher D E. Drug Develop. Res. , 2006,18: 37- -34667:4-14Otouka H, Negausaki Y, Kataoka K. Cur. Opin. Cllid Int.[16] Hemaly T, Nedeau v, Hilgen P. Eur. I. Pharm. Biopherm.Sei., 2001,6:3-102006, 62: 143-154[46] Otuoka H, Nagaki Y, Kataoka K. Adr. Drug Deliver. Rev.,17] Bae YH, Huh K M，Kim Y, etal. J. Cntrol. Relese, 2002003, 55: 403- -41964:3-13[47] JeongB, BaeYH, lLeDs, etal. Noture, 1997,388: 860-[18] LesY, ChinIJ, JungJS. Eur. Polym. 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