氟虫腈合成工艺的研究

第7卷第4期现代农药Vol 7 No 42008年8Modern agrochemicals研究与开发氟虫腈合成工艺的研究赵海云,张华,王静,徐强,刘继红(大连理工大学精细化工国家重点实验室,辽宁大连116012)摘要:以对氣三氟甲苯为起始原料,经硝化、氟代制得3,4,5-三氟三氟甲苯,通过路线选择,最终选定肼解还原法制得中间体2,6-二氯4三氟甲基苯胺,各步产率均在9%以上.经重氮化制得的重氮盐与2,3-二氰基丙酸乙酯缩合后,在碱性条件下,闭环制得3-氰基5-氣基1(2,6二氟4三氟甲基笨基)吡唑,再经一步反应制得氟虫腈,反应总产率可达38.8%,纯度95%,各步产物经红外、质谱、核磁表征,证明结构正确关键词:对氟三氟甲笨;2,6-二氣4三氟甲基苯胺;氟虫腈;结构表征中图分类号:06213;TQ453,2文献标识码:A文章编号:1671-5284(2008040017-05Research on the Synthesis Crafts of FipronilZHAO Hai-yun, ZHANG Hua, WANG Jing, XU Qiang, LIU Ji-hong(State Key Laboratory of Fine Chemicals, Dalian University of Technology, Liaoning Dalian 116012, China)bstract: This article related to a procedure for the preparation of fipronil. Firstly, using p-chlorobenzotrifloride as thestarting material, 3, 4,5-tibenzotrifluoride was prepared by nitrafication and chlorination. Chosing from threemethods, we determined to use hydrazinolysis and hydrogenolysis reduction route to prepare the intermediate2,6-dichloro-4-trifluoromethylaniline. The yield of each step was higher than 90%. After the intermediate becomingdiazonium salt, the salt reacted with ethyl 2, 3-dicyano propionate, and in the presence of ammonia, 5-amino-3-cyano-I(2, 6-dichlorine-4-trifluoromethylbenzyl)pyrazole was obtained by ring-closing reaction. Finally, using one step to achievefipronil. The total yield reached 38.8%, product purity was 95%. The structure of the compound was characterized by IR,HNMR, MS and it proved the structure was correct.Key words: p-chlorobenzotrifloride; 2, 6-dichloro-4-trifluoromethylaniline; fipronil; characterization氟虫腈是一种新型苯基吡唑类化合物。它的作得。而CN101070305介绍了以34二氯三氟甲苯为用机理是与昆虫神经中枢细胞膜上的y氨基丁酸受原料,先经DMF胺化制得二甲基苯胺,再经氯气体结合,阻塞神经细胞的氯离子通道,从而干扰中氯化制得中间体2,6-二氯4三氟甲基苯胺。该方法枢神经系统的正常功能而导致昆虫死亡。它对半翅需处理未反应完的二甲胺有毒气体,加之去烷基化目、鳞翅目、缨翅目、鞘翅目等害虫以及对环戊二过程中易发生副反应,使此方法的应用也受到一定烯类、菊酯类、氨基甲酸酯类杀虫剂已产生抗性的的限制2害虫都显示出极高的敏感性。芳基吡唑腈也是合成氟虫腈的重要中间体,目前关于中间体26二氯4三氟甲基苯胺的制有关其合成有多种方法,迄今研究得比较深入也备,CN101045709介绍了以4三氟甲基苯胺为原比较成熟的合成工艺路线是由2,6二氯4三氟甲料,经氯气氯化制得2,6二氯4三氟甲基苯胺。该基苯胺出发,先经重氮化,再与2,3-二氰基丙酸乙方法步骤简单,只需一步,但原料价格昂贵,不易酯反中国煤化工得芳基吡唑腈收稿日期:200804-07:修回日期:2008-05-16CNMHG作者简介:赵海云(1982-),女,山东临沂人,硕士研究生,主要从事农药的合成E通讯作者:张华(1962-),男,副教授,研究方向:精细化学品的合成。Tel:04l1-8899808;E-mail:huazhang@chem.dlut.edu.cn8现代农药第7卷第4期该方法操作简单步骤少(仅有两步),产率高③。比较困难,不利于大规模工业生产。方法是由WO9839302介绍了以2,6-二氯4三氟甲基苯肼为芳基吡唑腈出发,先制备双硫代物,用卤代烷RX(X原料,与富马腈反应,再经氯化亚铜氧化,氨水=卤素)打断SS键形成RS键,最后经三氟乙酸碱性条件下闭环制得目标产物。该方法步骤复杂,过氧化氢氧化RS键得到目标产物。该方法步骤复产率低。杂,氧化时间长。方法3是由芳基吡唑腈直接与氟虫腈的合成又有三种方法,最早是由芳基吡亚磺酰基取代物RS(OX(X=Cl,NMe2,ONa)反唑腈与三氟甲硫基卤代烷(CF3SCI)反应,再经间应,一步合成目标产物。该方法操作简单、毒性小、氯过氧苯甲酸( m-CICAH4COOH)氧化得到目标产副产物少,利于工业化生产物,由于CF3SCl的毒性极高,且为气体,使其操作基于上述因素,本实验选择合成路线如下混酸DMF, BaseN(CHNH- NH, H,ORancyNiHoC,Hs乃t Hc-CH-C-oc h NHNH.OHCF- SOCI∠CCN CNHNFCO1实验升温至115℃保持2h,然后在3~4h内降至70℃,最后把反应混合物倒入500g冰水中,过夜析出黄11实验仪器色晶体,用大量水洗至中性,经气相色谱分析,得HPGC6890,HPLC1100,HP68905973MSD,到纯度为98%的35二硝基4氯三氟甲苯43g,反Nicolet20DXB红外光谱仪, Bruker40MNMR,应收率93%~95%,熔点58~60℃。经甲醇重结晶,XT4显微熔点测定仪。得到纯度为100%3,5-二硝基4氯三氟甲苯山1.2实验步骤IR(cm2)(KBr压片):3083106,162503,1517768,1213,4,5-三氯三氟甲苯的制备1550.65,1351,131616,1178.12,1147.29,112033,12113,5二硝基4氯三氟甲苯的制备920.40,72251。MS(m/z):2699658,271.9630,在装有恒压滴液漏斗、冷凝管和温度计的250250.9662,239.9839,17.9789,143.098。HmL三颈瓶中加入40mL发烟硝酸和80mL发烟硫NM中国煤化工酸,机械搅拌下小心滴入25.5g对氯三氟甲苯,保121CNMHG持反应温度50~60℃,40min滴加完毕,升温到在装有温度计、通气管和精馏装置的反应瓶中80℃,反应1h,再升温至100℃保持4h后,继续加入27g干燥的35二硝基4氯三氟甲苯和适量的2008年8月赵海云,等:氟虫腈合成工艺的研究偶氮二异丁腈(或者紫外光照射),升温至230℃,集150℃馏分,即为2,6-二氯4三氟甲基NN-二通入流速为2.0~30gh的干燥氯气,反应数分钟甲基苯胺无色液体。再将2,6-二氯4三氟甲基后有棕红色气体二氧化氮逸出,并有产物流出,反NN-二甲基苯胺置于吡啶的盐酸盐中180℃回流应16h,得到粗产物232g,纯度98%,收率为4h,冷至室温后,加入饱和的碳酸氢钠,洗至中91.8%数批粗产物合并,用10%(ww)氢氧化钠性,有棕色固体析出。减压抽滤得到棕色2,6-二水溶液洗涤,再水洗至中性,干燥,158℃下用水氯4三氟甲基苯胺,产率74%。泵减压精馏(0.85MPa),得到纯度99%的无色液体1.22.3肼解还原法345-三氯三氟甲苯。反应瓶及接收瓶中未反应的原1)肼解反应料分离后循环使用21。考察了温度、时间、氯气在200mL高压釜中加入50g34.5-三氯三氟流量、引发剂用量对反应的影响。温度主要考察了甲苯,63g95%水合肼,20mL吡啶。密封后置于190℃、210℃、230℃和250℃,时间主要考察了4油浴中,加热至150℃,恒温磁力搅拌15h。冷却h、8h、12h、16h和20h反应收率的情况。后将反应液倒入分液漏斗中,分出油层,有机相减IR(cm2)(液膜法):308446,160448,1552.12,压蒸馏,剩余物用20mL乙醚溶解,用10m×21404.60,133756,1310.31,1265:85,120521,的水洗,经无水硫酸镁干燥后,蒸去乙醚得到黄色117232,113896,110640,1049.59,881,98,856.56,晶体4.7g,产率95%,熔点55~57℃。81079,717.99,70525。MS(ma):24791822)氢解还原反应2499152,2519125,2289199,2149463,2129484,4.9g2,6-二氯4-三氟甲基苯肼、20mL乙醇和1979212。HNMR(CDCl)8(106):7.642(s,2H)。0.2g瑞尼镍,依次加入200mL高压釜中,用氢气1222,6二氯4三氟甲基苯胺的制备置换釜3次后,冲入05MPa的氢气,50℃下反应根据文献报告,设计以下三种制备26-二氯45h。反应完毕后,冷却至室温,放空氢气,滤去催三氟甲基苯胺的方法。化剂,旋蒸去除乙醇后,加入25mL四氯化碳,通122.1直接氨化法入经氯化钙干燥的氯化氢气体,瞬间有淡黄色固体在玻璃内衬中加入127gN-甲基吡咯烷酮、50析出,即为2·6-二氯4三氟甲基苯胺盐酸盐。抽滤g345-三氯三氟甲苯、0.1106g氟化钾和0.0735g千燥后加入10%氢氧化钠溶液处理,得到淡黄色固氯化亚铜,再在液氮冷却下加入经液氮冷却的液氨体39g,产率92%,熔点34~36℃1IR(cm1"(液10mL。在230℃下反应4h,压力由40MPa降至.膜法):3501.84,393.81,3078.69,168867,1608.54,38MPa。反应完毕,冷至室温,将反应液倒入分液155599,1502.77,1422.55,133803,128147,漏斗,加入二氯甲烷和水,静置分层,分出下层有115427,89971,765.70,68667。MS(m/z)机层,再用二氯甲烷萃取水层两次,合并有机层,228.9679,230.9655,2329756,2099696,193.9984,再用水洗有机层两次,有机层经无水硫酸镁干燥,178.9737。HNMR(CDC3)8106):4.7856,2H),旋蒸得到产品。经气相色谱分析,转化率98%,得7.449(s,2H)。到目标产品产率68%。1233-氰基5-氨基1-(2,6二氯4三氟甲苯基)吡1222DMF胺化法唑的制备称取100g3,45-三氯三氟甲苯、NN-二甲基在250mL三口烧瓶中,加入7.0g亚硝酸钠甲酰胺40mL、64g氢氧化钠加入200mL反应21.2g2,6-二氯4三氟甲基苯胺,冰水浴下逐滴加釜中,置于210℃的油浴中反应3h反应完毕冷入275mL98%浓硫酸和25mL冰醋酸的混合液,却后,打开高压釜,反应液倒入250m烧杯中,室温搅拌2h后,慢慢滴入2,3-二氰基丙酸乙酯的加入20mL水清洗高压釜,合并液转移至分液漏乙酸溶液(14.0g溶于10mL冰乙酸,室温反应斗中静置分层,分出下层有机层,用10mL×25h加入氯仿萃取,分出氯仿层,加入浓氨水调水洗后,无水硫酸镁干燥,得到胺化产物2,3-二pH=中国煤化工积棕黑色混合物,氯5-三氟甲基NN-二甲基苯胺和26二氯4三静置CNMH的水洗,经氟甲基NN二甲基苯胺(两种产品的选择性为无水硫腰长口,太剥仿后得到棕红色粘43:57),转化率91%产品混液经减压精馏,收稠状物。加入甲苯-正己烷(4:1,wvy)20mL,加现代农药第7卷第4期热溶解后,室温下析出淡黄色晶体。抽滤,得到25.15应不完全,温度太高,副反应增加,所以,反应最g产品产率85%,熔点169~17℃明。R佳温度为230℃。反应时间太短,原料反应不完全,(cm2)(KBr压片):3417.41,33.45,224.54,反应到16h,反应收率不再增加,表示16h反应完162884,15687,150263,146158,139550,全。确定最佳反应条件为230℃,16h,氯气流量1383.13,1320.84,1288.83,1212.55,117780,10~15mL/min,引发剂用量为1%摩尔比)113990,1104,884.34,81823MS(m/z):31998393)针对中间体2,6-二氯4三氟甲基苯胺的制321.9818,3239787,287.0137,285.0160,250.0476。备讨论了三种方法。直接氨解法可以实现原子的最HNMR(CDC3)810):7.782(s,2H),6060s,1H),大利用率,符合现代绿色化学原子经济性要求,但3.762(s,2H)是反应需在高温高压条件下进行,且有副反应发124氟虫腈的制备生,原料转化率高,但所需产品的收率只有68%将425g3-氰基5氨基1-(2,6-二氯4三氟甲DMF胺化法由于34,5-三氯三氟甲苯的反应活性苯基)吡唑、4.2g对甲苯磺酸二甲胺和26g三氟甲高,所以反应生成2,3-二氯5-三氟甲基N,N-二甲基基亚磺酸钠悬浮于25mL甲苯中,加入2滴DMF,苯胺和2,6二氯4三氟甲基NN-二甲基苯胺(两种将混合物用冰水浴冷却至3℃,滴加29g氯化亚砜,产品的选择性为43:57),转化率91%,分开两种保持温度3~5℃,约10min滴完,撤去冰水浴,产物需减压精馏。肼解还原法是三种方法中产率最于室温25℃下搅拌约1h,再将反应混合物于50℃高、选择性最好的方法。最终路线选择肼解还原法。下搅拌10h,然后仍在50℃下用氮气冲洗反应物4)3-氰基5-氨基1-(2,6-二氯4三氟甲苯基)吡约1h后,将反应物冷却至20℃,用碳酸钠的水溶唑的制备在室温条件下进行,以冰醋酸作为溶剂液中和至中性,然后放入冰箱,冷却至4℃左右,避免了CN101045709介绍的以水作为溶剂存在的有棕红色固体析出,抽滤,滤饼用甲苯和水(5mL溶解性不好的问题,同时保证了重氮盐的稳定性,×3)洗3次,得到黄色针状固体,真空千燥,得产且后处理简单易操作品344g,产率60%,熔点196~198℃:0。IR(cm2)(KBr压片):392.94,3321.71,225563结论1642.26,157805,139563,1382.80,1318461)以对氯三氟甲苯为原料,经济适用,简单易1207.7,118523,114250,1098.53,1046.05,得,且各步产率都较高,易于工业化。88279,824.18。MS(m/z):399.8901,401.8898,2)中间体2,6二氯4三氟甲基苯胺的制备突403.8889,397.8931,3539550,2149467,212.9494,破了先氨解再氯代的传统反应模式,采用先氯代后143.017。HNMR(CDC3)8(10):7792(s,2H),肼解的方法,提高原料的活性,各步产率均在90%39166,2H)以上,总产率可达76%3)中间体3-二硝基4氯三氟甲苯和34,5-三2结果与讨论氯三氟甲苯为多种农药的中间体,应用广泛。1)考察了以发烟硫酸和发烟硝酸组成的混酸和4)3氰基5氨基1(2,6-二氯4三氟甲苯基)吡以浓硫酸和发烟硝酸组成的混酸进行硝化。相同条唑的制备通过降低反应温度、延长反应时间的方件下,发烟硫酸和发烟硝酸组成的混酸硝化产率可法,避免了升温操作造成重氮盐不稳定的情况,同达95%,而以浓硫酸和发烟硝酸组成的混酸的硝化时简化了实验步骤。产率只有85%,部分产品停留在单硝基取代阶段5)采用三氟甲基亚磺酸钠和氯化亚砜代替高2)采用硝化、氯代方法制备345三氯三氟甲毒性的三氟甲基硫氯,操作方便,毒性小,一步反苯,避免了其他方法存在的副反应多、氯化产物复应合成氟虫腈,避免了氧化过程,且产率高。杂的问题,采用精馏柱使没反应的原料或反应中间6)在整个反应过程中,反应总产率可达物回流到釜内,反应生成的产物不断蒸出,以减少38.8%生成的氯化物进一步发生反应,这样得到的产品收YH中国煤化工定步骤。CNMHG率可达918%,纯度可达99%同时,考察了温度和反应时间对反应收率的影响。温度太低,原料反1庄夕华敷枝平张东华等一种工业化生产氨基吡唑的新方法:2008年8月赵海云,等:氟虫腈合成工艺的研究benzene:Us,411040sP]1978-08-29[2]叶武,金甘秋,刘霞,等.一种芳基吡唑腈的生产方法:CN[2]游莱芳,吴建平345三氯三氧甲苯的制备:CN,1251359[P01070305P]2007-11-14[3] Salmon R. N-phenylpyrazoles as Insecticides and Acaricides: wo, [13] Stott Jeffrey Ashworth, Tucker Alan Cyril. Preparation of Chloro-930089[P]1993-04-01benzentrifluorid Compounds: EP, 0150587[P]. 1985-Hatton L R, Hawkins D W. Derivatives of n-phenylpyrazoles: US, [14] Hickey John, Bell Robert. Preparation of Nuclear Chloronated5232940P]1993-08-03Aromatic Compounds: US, 5981789[P1 1999-11-095]放军新型吡唑类广谱杀虫剂 fipronil的合成与应用农药译[5] Seiwell P Linda. Copper-catalyzed Nonaqueous Ammonolysis of丛1995,17():18-21p-Chlorobenzotrifluoride. Effect of Potassium Fluoride [].J. OrgD'Silva themistocles, Kensington Drive. Processes for Preparingchm,197944025)4731-4733.[16] Zimmer Hans-Guenter. Preparation of Deactivated Anilines: EP,[7 Seiwell L Preparation of p-aminobenzotrifluoride: US, 4096185 [ P599704[P]1994-06-011978-06-20兰艳娜张华胼解还原法合成26二氯4三氟甲基苯胺[精[8] Clavel J L Hawkins D W. Processes for Preparing Pesticidalinter-细化工中间体2005,35(4):30-32mediate:Us,6133432[P]2000-10-17[18] Gladwell lain Robert, Matthews John George. Process[9] Casado St Michel, D'Ozon Symphorien. Process for the Sulfinylationparation of Substituted Aryl Pyrazoles: wO, 2005023773of Heterocyclic Compound: US, 5618945 [P]. 1997-04-0803[10] Ancel Jean-Eni, Perrin-Janet Gilles. Process for Preparing Pesticidal[9任膏云,贺红武,氟虫腈及其中间体的合成研究进展团农药,intermediate:US36410737[P]2002-06-252004,43(12)529-531.[Il Bormengo Mario. One Step Process for Preparing 2, 6-dinitro-4- [20] Newsome Wyatt Peter, Hill ChapeL Process for the Preparation oftrifuloromethylchlorobenzene by Nitration of 4-trifluoromethylchloro-Pyrazole Derivatives: US, 5907041 [P). 1999-05-25(上接第16页)显然,三氟氯氰菊酯Z-1 Rcis-S单一光学异构测试靶标:实验室饲养3齡小菜蛾。体产物的生物活性大大高于高效三氟氯氰菊酯测试方法:试虫喷雾加浸叶碟饲喂法。测试结果见Z-1Rcis-S对映体产物(功夫菊酯),因此为超高表1Z-IScis-R表1生物活性测试结果效的三氟氯氰菊酯。样品LCs相对毒力1LC相对毒力23结束语超高效氟氯氰菊酯10%WP766036219382547729465(gamma-cyhalothrin)通过有择合成、光学拆分、差向异构等农药立超高效氟氯氰菊Tc49454197.8432630230.06体化学的研究方法,我们合成出三氟氯氰菊酯16功夫菊酯TC168052610075067个异构体中生物活性最高的异构体,它给我们以如下的启迪超高效氟氯氰菊酯10%WP:Y=0.0748+1)许多农药品种,尤其是拟除虫菊酯,在分子26138X(60.8816-963857)结构中均含有生物活性差异很大的不同的光学异超高效氟氯氰菊酯TC:Y=16525+34484X构体,通过上述的农药立体化学的研究方法,可将(70.1416-1028737)其中的高效光学异构体合成出来,得到活性更高功夫菊酯TC:Y=0.6320+2.5307X对环境更友好的同类新品种,同时,也延长了这些(1196697-2359969)老品中国煤化工初步生测研究的结果表明,相对于主要的鳞翅种需要较长的周目害虫小菜蛾而言,超高效氟氯氰菊酯杀虫活性是期,而,CNMH但通过上述方法,功夫菊酯的1.97~219倍。有时确实可以达到事半功倍的效果