米氮平的合成工艺改进

第18卷第5期中国药物化学杂志vl18No.5p.3502008年10月总85期Chinese Journal of Medicinal ChemistryOt.2008sm85文章编号:1005-0108(2008)05-0350-03米氮平的合成工艺改进郭满芳1,包丽听,尹政元2,崔婷秀3,刘丹(1.哈尔滨三联药业有限公司,黑龙江哈尔滨150025;2.哈药集团世一堂制药厂,黑龙江哈尔滨1500883.沈阳药科大学制药工程学院,辽宁沈阳110016)摘要:日的研究抗抑郁药米氮平的合成工艺。方法以2氯3氰基吡啶和1甲基3苯基哌嗪为起始原料,经烷基化、水解、还原、分子内傅克烷基化4步反应合成目标化合物米氮平。结果与结论目标化合物的结构经元素分析、R、HNMR、CNMR、MS谱数据确证。改进后的工艺,操作简单,生产成本低廉,总收率由文献的46%提高到60%,更适合工业化生产。关键调:工艺改进;化学合成;米氮平;抗抑郁药中田分类号:R914.5文献标志码:AImproved synthesis of mirtazapineGUO Man-fang', BAO Li-xin, YIN Zheng-yuan, CUI Ting-xiu, LIU Dan,(1. Medisan Pharmaceutical Co, Ltd, Harbin 150025. china2. Shiyitang Pharmaceutical Factory of Harbin Pharmaceutical Group, Harbin 150088, China3. School of Pharmaceutical Engineering, Shenyang Pharmaceutical University, Shenyang 110016, China)Abstract: Aim To improve the synthetic procedure of antidepressant mirtazapine. Methods Using 2-chloro-nicotinonitrile and 1-methyl-3-phenylpiperazine as the starting materials, mirtazapine was synthesizedthrough alkylation, hydrolysis, reduction and intramolecular Friedel-Crafts alkylation. Results and conclusion The structure of mirtazapine was confirmed by element analysis, IR, H-NMR, C-NMR and MS spec-tra.comparEdwiththesyntheticprocessreportedintheliteraturethisoptimalsyntheticprocedureissimpleand suitable for industrial production with lower cost and higher yield, the overall yield is improved from46%to60%Key words: process improvement; chemical synthesis; mirtazapine; antidepressant米氮平( mirtazapine,1)化学名为1,2,3,4,球临床应用的抗抑郁药8大品种之一。10,14b六氢2甲基吡嗪[2,1-a]吡啶并[2,3-c]氮草属于去甲肾上腺素和特异性5羟色胺重摄取1合成路线抑制剂,对M胆碱受体、多巴胺受体无阻断作用文献报道了多条米氮平的合成路线3-8,其几乎没有胆碱和多巴胺的不良反应,对严重抑郁中有的合成路线很长,有的路线后处理繁琐,还有症有明显的治疗效果不良反应小,耐受性些需要使用昂贵的试剂和苛刻的反应条件,总好-2。该药于1996年经美国FDA批准上市,体收率比较低。本文作者根据文献[6]报道的合目前,被美国欧洲、亚洲许多国家广泛使用,是全成路线以2氯3-氰基吡啶和1-甲基3苯基哌嗪收稿日期:2008-05-04基金项目:哈尔滨市科技攻关计划项目(2003AA3BS70)中国煤化工作者简介郭满芳(1963-),女(汉族)黑龙江宾县人,硕士,从CNMHG.E-mail: gmfharbin@yahoo.com.cn;刘丹(1978-),女(汉族)黑龙江牡矿,土安从甲天然产物结构改造Te:(024)23986420, E-mailyld@163.cm。第5期郭满芳等:米氮平的合成工艺改进351为起始原料在氟化钾存在下烷基化生成1(3-嗪(4,化合物4用浓硫酸催化,发生分子内傅克氰基吡啶2基)2苯基4甲基哌嗪(2),化合物2烷基化反应得到目标化合物米氮平(1),米氮平的在氢氧化钾-乙醇条件下水解生成1(3羧基吡结构经元素分析、IR、HNMR、1 CNMR MS谱啶2基)-2苯基4甲基哌嗪(3),3经四氢铝锂还数据确证。合成路线见图1。原得到1-(3-羟甲基吡啶2基)-2苯基4-甲基哌CHIOHLCH3Flgure 1 The synthetic route of mirtazapine本文作者着重对烷基化反应、氰基水解及环为内标。元素分析采用意大利 Carlo-Erba1160合反应的反应条件进行了优化和改进。中间体2型元素分析仪测定。IR谱采用瑞士 Bruker的制备,文献[6]中是以无水氟化钾与两种原料FS5傅立叶变换红外分光光度计测定。薄层色(2氯-3-氰基吡啶和1-甲基3苯基哌嗪)的物质谱用硅胶G为青岛海洋化工厂产品。所用原料的量比为3:1投料,在140℃反应20h,本路线中及试剂均为市售分析纯或化学纯。将反应液温度提高到DMF的沸点(18℃),以无211-(3氰基吡啶2基)-2苯基4甲基哌水氟化钾与原料的物质的量比为3:2投料,回流2)的制备15h即可反应完全,缩短了反应时间,降低了成将1385g(0.1ml)2-氯3氰基吡啶、17.62g本使化合物2的收率由文献[6]的79%提高到(0.1mol)1甲基3苯基哌嗪加入到三颈瓶中加937%。化合物2经水解反应生成化合物3,后入240mL无水DMF,搅拌溶解快速加入871g处理过程中,文献[6】的方法是用2moL的盐(0.15mol)无水氟化钾,氮气保护下,加热回流酸调pH至8.0~90,本路线中改用0.5molL115hTLC监测反应完全。冷却至室温,搅拌下的盐酸小心调至pH=7,并用乙酸乙酯代替二氯将反应液倒入1250mL蒸馏水中,用乙酸乙酯萃甲烷作萃取溶剂,使该步反应收率由文献[6]的取4次,合并有机相,水洗2次,无水硫酸钠干燥。77.8%提高到825%。本工艺路线中用乙醇水过滤减压浓缩,以石油醚(bp30~60℃)重结混合溶剂为重结晶溶剂代替文献[6]中的石油醚,晶,得针状结晶(2)26.10g,收率93.7%,mp得到米氮平纯品熔点值与文献报道一致且收率65-67℃(文献[6]:收率79%,mp66.5由文献的807%提高到83.5%。改进后的工艺67.5℃)。 H-NMR(CDCl3)8:2.36(s,3H)路线总收率由文献[6]的46%提高到60%,生产2.58(m,1H)、277(m,2H)、298(d,J1=5.5H的成本大大降低,更适宜工业化大规模生产。J2=11.6Hz,1H)3.62(m1H、3.82(m1H4452实验部分(t,J=42H,1H)、6.76(dd,J1=7.5H,J2=4.7H,1H)、7.16(t1H)724(t,2H)、737(d熔点果用WR-1B型熔点仪测定温度未经210、7n中国煤化工地1H)、828校正。EMS谱采用日本岛津GCMS-QP00A(d,JCNMHG型质谱仪测定。核磁共振氢谱和碳谱采用Brk221-(3-羧墨叱啶-Z墨)Z-本基-4甲基哌嚎ARX-300型核磁共振仪测定,CDCl2为溶剂TMs(3)的制备352中国药物化学杂志第18卷将25.41g(91mmol)缩合反应产物2加入三相水洗一次,无水硫酸钠干燥,过滤减压浓缩颈瓶中,加入450mL氢氧化钾乙醇溶液(每以乙醇水重结晶,得乳白色固体(1)1130g,收100mL乙醇含25g氢氧化钾),搅拌下升温至率为835%,mp114-116℃(文献[6]:mp100℃,反应24hTIC监测反应完全。将反应114~116℃)。元素分析c1HyN3,实测值(%)液冷却至室温,加入450mL蒸馏水,减压浓缩蒸c75.86,H7.23,N16.02;理论值(%):C7695,除乙醇。浓缩液用乙酸乙酯萃取2次,水相在冰H722,N1584。IR(KBr):3000~3019水浴中用盐酸溶液(2moL)调pH=7,氯仿萃2931、2803、1586、1564、1495、14441468、1390取3次,合并氯仿层,水洗,无水硫酸钠干燥,过1254、1223、1072、1124、789、764cm2。HNMR滤,减压浓缩滤液,无水乙醇重结晶得白色结晶(CDC3)8:234(m,1H)2.39(s,3H)、253(m,(3)22.40g,收率825%,mp161~163℃(文献1H)、2,88(m,1H)2.98(m,1H)、3.42(d,J=[6]:收率778%,mp1610~162.0t)。132Hz,1H)、350(m,1H)3.71(m,1H)、4.3231-(3羟甲基吡啶2基)-2苯基4甲基哌嚎(dd,J1=9.8Hz,J2=23H,1H)、4.52(d,J=(4)的制备132H,1H)6,73(d,J1=72H,J2=5.0Hz,将17.20g(58mmo)化合物3溶于300mL1H)、7.12(m,4H)732(dd,J1=7.2H,J2无水四氢呋嘯中,搅拌下通入氮气,室温下滴加1.7Hz,1H)、8.16(dd,J1=5.0Hz,J2=1.7H,506mL四氢铝锂的无水四氢呋哺溶液(每1H)。1cNMR(cDCl3)♂:38.4、489、55.5、100mL无水四氢呋喃含四氢铝锂34g),1h内64.2、45.7、64.7、117.0、127.0、127.4、127.9、滴完,加热回流4h。TLC监测反应完全。冰浴1297、134.5、1462、1315、1369、138.0、1593。冷却,搅拌下缓慢加入约25mL水,室温下搅拌 EI-MS m/z:195[M]'。30min,使四氢铝锂反应完全,过滤,弃去滤渣,滤液加无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩滤液至参考文献干以乙醚重结晶,得白色结晶(4)1520g,收率[1]苏晖米氮平用于抑郁症的回顾[国外医药:合成为92.7%,mp124-126℃(文献[6]:mp124药、生化药、制剂分册,2000,21(5):290-293126℃)。HNMR(CDCl3)8:2,40(s,3H)、3.02[2] THASE M E, NIERENBERG AA, KELLER M B,et(dd,J1=63Hz,J2=22H,2H)、3.22(dd,J1=al Efficacy of mirtazapine for prevention of depressive64H,J2=24Hz,2H)、4.61(d,J=13.6Hrelapse: a placebo-controlled double-blind trial of recently remitted high-risk patients[J]. J Clin Psychia1H、4.74(d,J1=9.9Hz,J2=2.4Hz,1H)try,2001,62(10):782-788484(d,J=136H,1H)、521(brs,1H)、6.86[3]陈升,肖国民陈绘如等抗抑郁药米氮平的新合(dd,J1=73H,J2=4.9H,1H)、706(t,1H)成方法[J]中国新药杂志,2007,16(2):137-139715(t,2H)、7.28(d,2H)、734(d,J1=7.1H,[4]张涛吴范宏抗抑郁药米氮平的合成J华东理工J2=1.6H,1H)、8.18(d,J1=4.9H,J2=大学学报:自然科学版,2006,32(3):318-3201.5Hz,1H)。[5] ANONYM. Mirtazapine [J]. Drugs Future, 1990, 1524米氮平(1)的制备p(12):1207-1211.将14.60g(51mmol)化合物4加入三颈瓶6] Van der BURG W j. Tetracyclic compounds:Us,4062848[P]1977-12-13中,加15mL乙醇使其溶解,室温搅拌下缓慢滴[7]张庆文许艳艳,时惠瞬米氮平的合成[J]中国医入30mL浓硫酸,滴毕继续搅拌反应2h停止药工业杂志,2006,37(10):653-654搅拌,向反应液中加入300g碎冰,搅拌至冰溶[8]孙平华陈卫民郭嘉亮等,米氮平的合成[中国化以浓氨水调pH=9氯仿萃取3次,合并有机新药杂志,2007,16(2):140-142中国煤化工CNMHG