罗格列酮的合成

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The purity olKey wrsrscioiionidiabetis mlis:thiaMYHCNMHG罗格列翻(nmigiaune)化学名为:5-[[4-[2- (甲基(IR)和改善B细胞功能，优于盐酸二甲双胍缓释片及阿卡-2-吡啶氨基)乙氧基]苯基]甲基]-2,4-吻唑烧二酮,是波糖["。 罗格列酮有很好的降糖作用,并能改善胰岛素抵由Sonithkline Beechumn公司开发的胰岛素增敏削,1999年首抗、降低血压,调节血脂,是一种安全.疗效确切的降糖新次在关国上市.应用于2型糖尿病的治疗。临床资料显示，.药12.)。罗格列酮能有效降低中老年人I型糖尿病患者胰岛索抵抗1工艺研究.686●齐鲁药事Qilu Pharmeorutial Affair 2005 VW.24.No.11罗格列酮的合成已有文献报道(4.5.5),比较可行的有以蜡状固体28g.即化合物4.收率78%(以对羟基苯甲醒计),下两条路线。含量98%(HPLC归-化法) .质谱:m/z=365(M+ 1)。路线1:2.35-[[4-(2-甲燕氨基乙氧基)笨基]甲烯基]-2,4-噻唑烷二酮(化合物5)的制备o.→肝将上一步所得化合物4(10g,0.0274mol)溶解于80ml95%乙醇中,空温下向反应液中海加SNN&OH20mil,漓加完事,反应液在60七搅拌反应12h。反应结束,将反应液倒人冰水中,氧仿提取两次,提取液水洗.干雄。氧仿液减压蒸去培剂,得黄色抽状物5.5g,收事73%,含量97%(HPLC归- -化法),质谱:m/z=275(M+ 1)。2.4 5- [4-[2-(甲基2-毗啶氨基)乙氨基]苯基]甲烯基]-2.4-1唯唑烷二酮(化合物6)的制备期1将上步所得化合物5 (Sg.0.0182md)与2-氧吡啶跻线2:(3.1g.0.027mo)混和,在氮气保护下于130C规拌反应18hr。 反应液自然冷却后.倒人冰水中，加人乙酿乙酯提取、r好o两次。合并提取层,依次用IN HO.IN NHOO及饱和食盐水洗康,无水硫酸的干燥。减压蒸去溶剂得翔化合物6.~oroo5.9g,收率93% ,mp194~- 196比(文献(:收率95%，mpl96~197C)。HPLC测法會最为99% ,质谱:m/e= 353(M+1)。2.55-[[4-[2-(甲基-2-晚啶氨基)乙氧基]苯基]甲基]-2,4-唱唑烷二酮(步格列酮)的制备我们从原料、反应杀件.对设备的要求等方面对这两条将上步所得化合物6(5g,0.0142mo)静解于30nl 甲醇路线进行研究,综合文献资料,按路线1所示的工艺路线合中,向反应液中加入模前(0.38g.0.016nxu),在氮气保护下成罗格列阳(1),并进行了工艺改进。该路线以价格相对低维持内盘40七反应Sh。反应液倒入冰水中，加人乙酸乙酯廉晶于购买的对羟基苯甲醛以及N-苄基2.4-唯唑烷二提取两次。合并提取层.依次用IN HC.IN NuHOO)及饱酮(2)为起始原料,经缩合、水解、缩合、还原等5步反应制得和食盐水洗涤,无水硫酸钠干场。减压蒸去洛剂得到罗格列目标化合物。整条路线原料易得、反应条件温和,不需要特酮粗晶.用适量甲醇重结晶,得3.3g精制罗格列酮.收率殊设备。各步反应收率较高，总收事达41%,過合工业化生78% .mp53~ 154七,(文献(4):收率62% . mp153- IS5C)。产。HPLC测陆含量为100% ,质谱:m/e= 355(M+ 1)。2实验部分IR.'HNMR确证结构,与文献7--致。电热熔点仅,国度计未校正: FT- IR200型红外光谱J讨论仪,KBr压片; GF254硅胶板; BRUKER DPX - 300型核磁目标化合物1的制备,文献45)是采用钯-货常压催化共报仪;电喷雾质请。氯化及高压催化氢化法由化合物6制得。肥-卖佳化氢化2.1 N-苄基-5-[(4-羟基苯基)印始基]-2.4-噻唑烷对设备.安全的要求较高,不利于工业化生产。通过反复试二酮(化合物3)的制备验研充,我们对这一步的I艺进行改进，使用镁粉还原娇键对陉基苯甲醛(12.2g,0.1mol)以及N-苄基-2,4-座(具体操作见实验部分)。结果显示,该方法与文献相比,操唑烷二南(20.7g.0. Ind)与500nl甲苯共易S5h.用分水器分作简便、安全,收率也由62%提高至78% ,这将给该产品未去生成的水。反应结束，分出有机相,依次用LINHOJIN.来的工业化生产带来便利。NaHCO,及饱和食盐水洗许,无水硫酸钠干燥，中国煤化工罗格州酬、二甲双展缓郭片.同卡做精的甲苯液,直接用于下步反应,含量95%(HPL质讲:m/z=312(M+ 1)。YHC N M H G物疗比较.中国临床医药研究杂志。2.2 N-乍基-5-1[4-(2-甲基氨基乙氧基)苯基]甲烯[2]罗蓉。水门宫.李蓉。马米酸罗格列瘌治疗2型糖尿购的疗效及基]-2,4-临唑炕二酮(化合物4)的制备安全性.求医学.2005,34(1);32 -34.向上一步所得化台物3甲苯液中,加入2-甲基氨基乙[3]林曹.外型,金翠燕.等.罗格列型精尿病响人血糖直限,血脂醇(7.lg.0. Inx),搅样均匀。加人0C(30k),维持内盟s6的影响.中国新内|临床杂&.204 23 (12);871-873.~ 58C反应I2hr。反应液过滤。滤液依次用IN NHO3及[4)Cimelu C. Cawlorr M. Crun C.e 1. [a- (Ieteroey.饱和食盐水洗许,无水硫酸钠干操。减压蒸去馆制,得白色cdylnin)dlkr benyI]- 2.4- tioeudirdurs献potun i-齐鲁药事: Qilu Pharmacutial Affairs 2005 Vel.24 ,No.11bypanglycrnic grnt.J mal.chem, 194.37:3977 -3985.gnt.nove diaodindine driratires 8 potent bpebyerie sand[S]Hindly R.Sustituted thidedines deirarivrs. .us. S002953bpipienice agntsJ md.chen, 199 ,352617-2626.1991 -05-26，[7]尹建元.李桂英。王恩思。马来酸罗格列期的核磁共振谱分析.[6]Sohda T. Mixumo K, Moumse Y, t sl.Studies on anidiabetie曲分析化学,003,31(10);178- 182.氟比洛芬的新法合成王蓴元，马臻,梁美好,沈正荣《浙江省医学科学院杭州310013)摘要:目的采用新的方法合成非 甾体抗炎镇痛药氧比洛芬。方法以国 内价格较低廉的2-氟苯胺为起始原料,经1,3-二次-5.5-二甲基海因澳代、与苯缩合、再与2-澳丙酸的进行格氏反应,酸化后将到。结果咸功合成得到目标产 物,产率为46%。结论该合威路线具有工艺简单 、得率高等特点,造合于工业化生产。关键词:氟比洛芬合成中图分类号:R914.5文献标识码:A 文章编号: 1672-7738200510- 0687-02New way of synthesizing FlurbiprofenWang Zun-yuan, Ma Zhen, Liang Mei- hao, Shen Zheng-rong(Zhejing Acodeny of Medical Sienes,Hnghxu,10013)Abstract:Objective To syotheizre non serids anti inlanmnation dug Flurbiporfen. Mcthods 2-lorounline was broninatedwith 1 ,3. dibrumo- 5 ,-dimetylhyhantoin, then condensed with benwene to give 2-0uoro4-brumobiphenyl, which reacted with sodium2- brompionate by a Gnignerd coupling rectino then adified to give the goal ompound Flurbiprofen. Resuts The gel prductwas scesfully obtained with a yield of 46% .Conclusion This synthetie route was ay 1o aperation, hoad a high yield and suitablefor industialiation.Key wornt:flurbiprden;synthesis氟比洛芬(Iurbiprofen,1)化学名为2-(2-氟-4-联苯基)-丙酸(2- [2 - fhoro - 4 - bipenylyl] - pmipicnicQ,acid) ,是英国布兹公司开发的一种非留体抗炎镇痛药。19762年英国上市,已列入英、美药典，目前已在全球多个国家销售.临床用于风湿性关节炎、骨关节炎及弯曲性脊椎炎等。2j0-CHCOONCHCOOH本品为同类型中作用较强且副作用较小的药物。现国内进以口其片剂(商品名:风干),经国内临床用于癌症疼痛疗效较CH.COCH好。国外已有缓释剂、栓剂.注射剂等上市,正在研制软膏制剂等,近年来国外市场销售额上升,四面仍有较大的市场前圈1 的合成路线最1.2。1的合成，国内外已经有很多报道，可采用不中国煤化工。点分析仅,温度未经校正; Bruiker通过不同的方法得到2-6].但均具有反应路线长困难、操作复杂、条件苛刻等缺点。本文参考文献MYHC N M H G制CDQ3.TMS内标。内价格较低廉的2 -氟苯胺为起始原料,经1,3-二澳-5,54-满一2-熙本腰(21邻氟苯胺(11. lg.10md)溶于DMF(6ml)中，- 40C-二甲基海因(DBDMH)澳代.与苯缩合成联苯.再经格氏反,下慢慢消加DBDMH(7.3g, 50mmol)于DMF(8ml)制成的溶应与2-澳丙酸钠进行偶联.酸化后方便地得到目标产物In液,控制温度不高于- 20t.滴毕,继续反应I5min. 反应反应路线如下图。液倾入到含二氧甲烷( 10nul)、正庚烷(50nl),以及5%氢氧化钠(30md)的混合液中.振荡分液,水层再用含20%二氯甲