聚乙二醇-多肽复合物及其在生物医学领域的应用

塑料2011年40卷第1期王安等一聚乙二醉-多肽复合物及其在生物医学领域的应用聚乙二醇-多肽复合物及其在生物医学领域的应用王安,任天斌,袁伟忠,李 兰,冯 玥,侠文娟(同济大学材料科学与工程学院,纳米与生物高分子材料研究所,上海804201)摘要:聚乙二醇(PEG)-多肽复合物兼承了PEG良好的理化性质和多肽诸多的生物特性,近年来在药物递释、组织修复、生物改性等生物医学领域备受关注。阐述了以PEG-多肽嵌段共聚物、接枝梳状聚合物及生物缀合物为主的3类PEG-多肽复合物的制备途径,及其应用于生物医学领域(组织工程材料、药物缓控释载体以及生物表面改性)的研究进展。关键词:聚乙二醇-多肽复合物;生物材料;生物医学应用;药物缓释;组织工程;表面改性中團分类号:TQ423.21文献标识码:A 文章编号:100 - 9456(2011)01 -0054 -05Peptide-PEG Hybrids and Its Growing Application in Biomedical FieldWANG An, REN Tian-bin, YUAN Wei-zhong, u Lan, FENG Yue , XIE Wen-juan(School of Materials Science and Engineering, Istiute of Nano and Bio-Polymerie Materials ,Tongji University, ,Shanghai 804201 , China)Abstract:Exhibiting well combined properties from PEC and peptide , recently , their hybrids have a growing atention inbiomedical field such as controlled drug delivery , tsse regeneration and surface modifcation. A perspectirve on approaches ofintegating the peptides and polyethylene glycol to bio-hybrid materials of three kinds containing block copolymner ，graft polymerand their conjugates are presented. The resulting unique properties of these bio-hybrids in regard to the application inbiomedical fields( tssue engineering , drug delivery/ release eystem and surface modification) are introduced a wellKey words;PEG-peptide hybrids ;biomaterial; biomedical aplication; controlled drug release; tssue engineering; surfacemodification聚乙二醇(PEC)等常见的人工合成生物高分子具有很好的环聚 合所得的均聚多肽侧链上的接枝反应;其级合物是具有一机械强度、生物相容性及可降解性等,能够通过物理手段实现复定序列和功能性的矩链多肽与PEG的化学键合物,通过PEG端杂的组分复合,借助化学途径构建出线形、多臂.星形、支形等精基及多 肽结合位点处的官能团反应、点击化学等诸多方法实现。致的分子结构。但是由于PEG缺乏与生物体的相互作用能力，1.1 PEG 端基功能化限制了其在生物医药领域应用的效能和范畴。相比于人工合成在PEG-多肽复合物的制备中,必要时要对PEC端羟基进的生物高分子,多肽、蛋白质等具有精确的一级结构和丰高的与行转化。PEG不同的端基修饰方式与复合物的类型相关。一般生物构象变化,却易在自然环境下被酶、细菌等降解,易受到环而 言,PEC.多肽嵌段共聚物需要带有端氨基的PEG链段作为大境的影响而发生变性。近来,为了在保留多肽精致的化学结构分子引发剂,PEG向多肽侧链残余基团的接枝反应以及与多肽和良好的生物特性的同时，继承PEG良好的水溶性、优良的生序列特定位点处的化学键合都基于PEG端基与耦合基团的官物相容性、凝胶性、结构支持性等聚合物理化性质,更多的工作能团 成键反应。致力于制备不同的多肽/PEG生物高分子复合体,以拓展其在生Wang及其课题组"报道了用氨基封端的PEG大分子引发物医学领域的应用前景。剂制备聚r谷氨酸苄酯=聚乙二醇-聚r谷氨酸苄酯( PBLC-b-1PEG-多肽复合物的制备PEC-b-PBLG)三元共聚物的方法。其中引发剂NH,-PEC~NH2PEG.多肽复合物主要分为PEG-多肽嵌段共聚物、多肽接枝先后由氯化亚砜对 PEG端羟基的氯化,邻苯二甲酰亚胺对-CIPEC梳状聚合物和PEG.多肽缀合物3大类,其中PEG-多肽嵌基团的亲核取代以及邻苯二甲酰亚胺基团的水解反应制备而段共聚物涉及到以PEG为引发单元,多肽单体为聚合单元的开成。Li等人'21所报道的一种更为简便的转化方式近年来被广环聚合反应;接枝聚合物大多是指官能团活化后的PEG在经开泛应中国煤化工。Li等通过PEG端羟TYHCNMHG作者简介:王安(1985-),男,在读硕士研究生。通信联系人:任天斌(1976 - ),男,副教授,主要从事可降解生物材料及两亲性豪合物的研究。E-mail:nt002@ 163. com。- 54一里料王安等一-聚乙二醇-哆肽复合物及其在 生物医学领域的应用2011年40卷第1期基与氨基被保护的苯丙氨酸羧基的酯化反应在PEG末端引入出 PEC的端羟的叠氮化或炔基化改性。了受保护的氨基基团,然后采用Pd/C加氢法脱去保护基团得1.2 PEC-多肽嵌段共聚物到具有端氨基的PEG ,其中插人的苯丙氨酸单元起到连接PEG开环聚合是制备PEG-多肽嵌段共聚物的主要手段,是以氨端羧基并提供氨基的作用。聚赖氨酸、聚谷氨酸等R基团上带基封端的 PEC-NH,为大分子引发剂,a氨基酸-N-羧基-环内有氨基、羧基等活性基团的多肽支链是多肽接枝PEG梳状聚合酸酐(NCA)为聚合单体的活性/可控聚合体系,也利于复杂嵌物的接枝位点,因此PEG端羟基的改性主要面向于实现与多肽段共聚物的设计和构建。Kricheldof 等°]最早提出了基于a-氨侧链氨基的成键反应。利用酸酐对PEG端基进行羧基化,再与基酸_N-羧基.环内酸酐(NCA)案合单体的“氨引发”聚合机理。羟基琥珀亚胺进行酯化反应可以制备出能够连接氨基的PEG-如图1所示,在亲核试剂作用下，NCA受带有端氨基的PEG-NHS,广泛应用于对多肽残氽氨基基团的接枝反应中。PEG-多NH,进攻而开环,中间体在氢转移后脱去CO2暴露出新的伯氨肽缴合物的制备同样需要对PEG官能团做出必要改性,利用点基团,进而引发后续的NCA单体在PEG链末端的增长。击化学可以实现PEG与多肽序列模块式的化学键合,从而催生TPECpddC的段共素物IB进攻出0-H.N-PEG的志李espide-g-PEC刷状聚合物。嵌段共寐物RNLomiton PEC-peptide共轭_PEC-NHS接枝共壕物pepide序烈mPEC-N, xmPEC- -Pepide序烈罗團1 PEG-多肽复合物的制备團Ponchel 等(')通过氨化PEG制备了PEG-b-PBLC 嵌段共聚用聚赖氨酸侧链.上的活性氨基对PEG-NHS链端的琥珀亚胺基物的纳米胶束,其中单封端的氨基PEG( Biotin-PEG-NH2 )被证团的取代反应实现了以聚赖氨酸为骨架,PEG为侧链延伸的梳.实也可应用于二元嵌段聚合体系。状结构。Deming等人'6]则采取了先接枝支链PEG ,在制备多肽1.3 多肽接枝PEG梳状聚合物主链骨架的策略。Deming 等人首先对a-氨基保护的赖氨酸在通过对PEC的端基活化，可以实现PEC在带有活性侧链的R 基团上的氨基进行PEG-NHS的接枝反应,然后脱去a氨基保多肽支链上的接枝反应。聚乙二醇琥珀亚胺酯(PEC-NHS)常护 基团并缩环得到NCA单体,再实现多肽骨架的开环聚合反.用作结合多肽侧链部位的活性氨基。Textor 及其课题组'"通过应,如图2 所示。C万案1:主链为先 )>-o 2)去保护H HNkZ基C方案2:侧链为先 )接枝↓iN-, PEC NHS三光气 Hy聚合HNR“ 刷状接枝聚合物團2多肽接枝PEC梳状聚合物制备方案:1.4 PEG-多肽缀合物PEG片段可在弱还原剂作用下与多肽分离。如图3所示,先利与PEG/聚多肽嵌段共聚物的制备方案不同,PEG-多肽级用二硫2-硝基苯 甲酸制备出含有双硫键的PEC,然后通过双碗合物的多肽片段不是基于阴离子开环聚合机理而合成的单- - 的键于 多肽末端的氨基反应来实现PEG与多肽的键合,必要时复氨基酸共聚物,而是利用氨基酸的活性基团之间的缩合反应,采合体中的二硫键-S-S-可以被三(2-羧乙基)膦酸或二硫苏糖醇等用固相合成、DNA裁剪、溶液相耦合等其他方法预先制备而弱还原中国煤化工成的。HCN M H G氽基团的结合是非特PEC和多肽序列的共价键键合可以通过多种化学手段完.异的,点击化学可以实现PEG在多肽特定位点处的结合。成,Pomroy等[”设计了-种可逆的PEG-多肽缀合物,其中的Andresen 及其课题组田)采用固相合成法制备了带有炔烃基团的塑料2011年40卷第1期王安等一聚乙二醇-多肽复合物及其在生物医学 领域的应用了一种带有双硫键的响应型DNA载体。其采用硫醇氨对巯基mruts- - Shm组配终端的PEG进行氨化改性,引发氨基酸NCA开环聚合得到两嵌段ASP嵌段mmr亲性聚多肽嵌段共聚物,如图3所示。其中连接PEG与聚多肽Polyplex 胶束的双硫键可以被细胞内的还原物质打断，同时暴露的多肽片段有助于提高基因的转染效率。进入组胞>2.2水凝胶形式2.2.1药物控释凝胶材料有利于各种液体成份在基体中的传递与扩散,也.圈3壳层可脱离的 PEG/聚多肽共聚物DNA载体可以作为药物载体承载药物分子,在特定部位利用其凝胶效应多肽模块,结合点击化学的手段在特定位点实现多肽与叠氮化固定药物并减少药物的突释倾向,再随着凝胶网络降解破坏的的PEG之间的点击环加成反应,如图4所示。其中PEC端羟基过程实现药物的缓慢而可控的释放[6。的叠氮化或炔化反应也易于实现，具有高选择性和高效性的点Anseth等人”结合硫醇烯的光照聚合反应制备了能对蛋击化学十分适宜于聚合物生物缀合物复合材料的模块式组装。白酶响应的PEG凝胶体系。他们首先利用5-降冰片烯2=羧酸与PEG端羟基的酯化反应进行PEG的烯化,再通过多肽末端的巯基与烯烃在光照条件下的麦克尔加成而形成相互交联的凝胶Pepide序列NH:TFA网络结构。其中具有光敏性的凝胶效应有利于游离药物在体内特定部位的固定,同时多肽片段的酶解性又有助于所包哩药物在特定部位的控制释放。2.2.2组织工程支架PEG具有良好的水溶性和较低的免疫毒性,是重要的组织，工程支架材料。组织工程材料主要分为可降解的生物材料如聚圈4酶响应性的可降解凝胶示意圄.乳酸及其共聚物以及半固态状的生物水凝胶材料。PEC具有良.2生物医学领域的应用好的亲水性和凝胶特性,多应用于凝胶态的软组织工程支架的2.1胶束或囊泡形式制备。PEC缺乏对细胞的粘附能力,不利于细胞的贴附和生长。和众多两亲性聚合物一样,PEG-多肽复合物可以在选择性由于多肽的化学组成更类似于细胞外基质,通过在PEG片段中溶剂中自组装成为多种形态,如球状胶束、棉状胶東、囊泡引人多肽片段,可以极大地提高PEG的细胞的粘附能力,又利等10°10。这些形态各异的组装体内核的疏水性可承载疏水性于材料生物相容性的提升。同时,得益于PEG的凝胶效应,这药物分子,是体内药物传送与释放的重要载体。其中,PEC具有种复合材料的水溶液可携带细胞、生长因子等组分,通过静脉注较低的细胞黏附性和良好的生物相容性,是一种优良的两亲性射至组织缺损部位,固化为可变的凝胶支架。Rachel 等:胶東的亲水外壳材料。人191合成了以PEG/精氨酸=甘氨酸天冬氨酸( RGD)为基体的Jiang等人"制备了一种以多肽枝状聚赖氨酸为核,PEG可注射生物水凝胶材料通过将PEG端羟基改性后的丙烯酸基为外壳,外壳上接枝-种具有靶向效应的功能多肽的基因传送团与多肽末端氨基的缩合反应将多肽RCD接支到聚合物上。体系。Hamley 等人2-1制备了以一种酶响应多肽相比于没有结合多肽的PEG支架,细胞在凝胶材料中的生存性βABAKLVFF作为疏水内核, PEG作为亲水外层的多肽高聚物得到了极大的改善。复合体的药物传送/释放纳米容器。其中多肽/PEC复合体的多相比于单纯的注射式凝胶材料,响应型凝胶材料的水溶液肽BAβAKLVFF片段以β层状折叠聚集于球状胶束中心,并能仍然可以静脉注射,同时又能够在体温、离子强度、酶等体内特够在酶作用下断裂形成具有药物作用的BABAKLVF片段,同时定环境下产生凝胶效应。大多数pH敏感、温度敏感的凝胶材实现PEG链段的脱离,完成药物的酶响应释放。Zhang 等人叫料多为PEG与NIPAM HEDEMA等功能性单体的共聚物,而一制备了一种具有细胞靶向能力的响应型药物缓控释载体。其共些人体内高级响应如酶响应、配体响应等则需要特定多肽的参聚物以温敏性单体NIPAM和NAS的共聚物作为主链,通过与。Garty 等人['01以PEC-PPO-PEG三元嵌段共聚物热敏凝胶RGD末端的羧基与NIPAM侧链的氨基的酰胺化反应将多肽接材料中国煤化工-丙烯酸官能团键合多肽枝于主链上,并借助邻甲酰苯甲酸化的PEG与RGD末端残余RGD,三性。Rizi等人(”1 -#首氨基的酰化反应实现PEG链段的引入。其PEG柔顺的分子链先用ZMYH.CNMH G与多肽末端残余猿基的能够保护性遮蔽具有靶向功能的RCD多肽片段，以减少正常组麦克尔加成反应将对血浆敏感的多肽引人到PEG链端。研究织和体液环境对靶向多肽RGD的干扰。Kataoka等人”制备一56-塑料王安等一一聚乙二醇-多肽复合物及其在生 物医学领城的应用2011年40卷第1期表明:形成的PEC凝胶体系中的多肽片段遇到血浆素时所发生物虽然生产成本大大降低,但是多肽片断功能性较为单一;2)的裂解反应会导致凝胶网络的破坏,从而使其又回到液态。通过固相合成等方法获得的多肽片断尽管结构精细复杂,但制Hubbell 等人(2)也通过对PEG端基的乙烯砜化反应,借助麦克备过程繁杂,成本过高;3)活性聚合、点击化学等手段虽然促进尔加成引人具有酶解活性的多肽链段,制备了可对内皮细胞所了聚合物多肽复合物的发展,但大规模生产条件要求苛刻。然分泌的蛋白酶做出响应降解的PEG凝胶体系。Hennink 等而生物材料势必向更加智能化的方向发展,PEG与多肽形成的人(24)通过对四臂PEG端基炔基化,对多肽端基进行叠氮化,通聚合物生物复合材料保持了PEG优良的物理化学性能,且增添过叠氮基与炔基之间的“点击化学”实现了以多肽为化学交联了多肽丰富的生物特性,其所体现出的生物响应能力更进一步点的PEG凝胶网络。其中作为交联点的多肽D-Ala-Phe-Lys能拓展了在生物器件、医药等领城的应用前景。对血浆做出响应性酶解,如图4所示。参考文献:2.3表面修饰[1] Lianyong Wang, Shenguo wWang, Jian zhong Bei. Syathesis and通过功能性高聚物对一些惰性表面进行功能化,可以用于charncterization of macrinitiator-amino terminated PEG and poly(c-免疫分析、蛋白鉴定、毒性分析、基因表达和基因识别分析等生bengyl-L-glutamate) -PEO -poly ( c-benzl-L-gutamate ) triblockcopolymer[J]. Polym Adv Technol ,2004 ,15:617 -621.物医学领域。[2] Feng-Zhu Lu, Xiang-Yuan Xiong, Zi-Chen Li,et al. A covenientWagner等人)采用琥珀酰亚胺改性的PEG接枝于聚赖氨method for the syatbesis of amine-terminated poly( ethylene oxide) and酸的侧链上,并通过PEG-g-PLL共聚物中PEG链端的琥珀酰亚poly( e-arolacone) [J]. Biconjugate Chemisty, 2002 , 13 (5);胺基团结合了帶有生物活性的血清素分子。其富含氨基的聚赖1159-1162.氨酸骨架呈正电性,可以自行吸附于带有负电的金属氧化物表[3] H R Kricheldord. cc- Aminocid-N-Carboxyanbydrides and Related面,所形成的PLL-g-PEG单分子层能够有效地截留住血清类蛋Materialo[ M]. New York :Springer,1987.白质,同时减少其他非特异蛋白质的吸附。生物表面改性不仅适应于金属氧化物，也可应用于金属、塑料、陶瓷等其他医用植al. Synthesis and charecteitation of funcioionlired poly( gamma-benayl-入材料。钛合金作为重要的骨科修复材料在临床上广为应用，L-glutamate) derivates and coreponding nanoparticles preparationGrinetaff 小组[28]将通过固相合成法在钛金属表面逐步合成多肽and characterization[ ]]. Intermational Jourmal of Pharmaceutice ,2010 ,序列,最后通过DCC催化下的酯化反应完成PEG与多肽末端387 :244 -252.残余羧基的连接。Grinstaff 等利用多肽序列显著的吸附效应实5] Ning-Ping Huang, Janos Vorde, Susan M De Paul,et a Biotin-现在金属表面的单层组装,以暴鰩在外层的梳状PEC作为抵挡derivatized poly(-lysine) B-poly( ehylene glycol) :A novel polymeric非特异性蛋白和细菌的保护层,有望广泛应用于临床外科器件inerface for biafinity sening[J]. Langmuir, 2002,18(1):220 -230.的表面政性上。除此以外,表面修饰改性技术也可应用于纳米6] Miaoer Yu,Andrew P Nowak . Timothy J Deming. Mctbylated mono- and材料。Prasad 小组[")PEG首先用接枝有PEG的磷酸脂在水溶diethyleneglycol functionalized polyines: Nonionic, a-belical, water-液中包敷纳米量子点,形成内核为纳米量子点,间层为磷脂,外soluble polypeptide[J]. 1 Am Chem Soe, 1999 , 121 (51 ):12210 -层为PEG的亲水性胶東。再通过疏基化的多肽与PEG端羟基1211.的耦合反应将多肽RGD结合在磷脂/量子点胶束的表面,使该7] Neil C, Pomroy , Chares M Deber. Cojugation of polyetbylene gdycol经过修饰的量子点不但获得了良好的水溶性、体内分散能力和via a diulfide bond confen water slubility upoD a peptide model of a滞留时间,并在原有的荧光成像的基础上实现了靶向功能。protein transmembrne segment [J]. Analyical Biochemistry, 1999,3小结将天然的生物分子如糖类、蛋白、多肽等与聚合物结合而成8] Jolck RI, Berg rH, Andresen TL Solid-Phase syoaheis of PECylated的生物杂化材料是目前最有应用前景的生物材料。PEG 具有良.lipeptide ueing elick chemistry[ J]. Bioconjugate Chemisty ,2010,好的生物相容性、低细胞黏附性、低抗原免疫性等生物特性,作21(5) :807 -810.为一种生物材料,很早就应用于医药、临床、生物器件等方面。9] Couert F, Rajan N, Mantovani D. Macromoleeular biomalerials forsealold-based vascular tisue engineeing [J]. Macromolecular近来,多肽等生物分子与PEG的复合材料既丰富了PEG的生物Bioecience ,2007 ,7(5) :701 -718.特性,赋予诸多高级生物功能,如分子识别、生物靶向、酶活性等[10] Chane C Wei H_Ouan CY. t al. Fabricaion of termosensitive PCL-性质,又不失结构支持特性,具有高聚物组成和形貌变化的多样中国煤化工ao for drug dlvev[J].J性,作为新型的豪合物生物材料被广泛地应用于组织工程、药物缦释、表面修饰等生物医学领域。然而PEG-多肽复合物的应用1HC N M H G9):3048 -3057.[11] Yang Liu ,Jianfeng Li,Kun Shso,et al. A lepin derived 30-amino-cid仍然面临以下问题:1)依赖于NCA开环聚合的豪合物多肽复合peptide modified peylated ply-L-lysine dednignft for brin iargeted一57-塑料2011年40卷第1期王安等一-聚乙二醇-多肽复 合物及其在生物医学领城的应用gene delivery[ J]. 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