微生物生物活性物质的研究进展

632中国抗生素杂志2002年10月第27卷第10期综述文章编号:10018689(2002)0063209微生物生物活性物质的研究进展Research progress in bioactive microbial products程元荣郑卫Cheng Yuan rong and Zheng We(福建省黴生物研究所,福州350007)(Fujian Institute of Microbiology, Fuzhou 350007)摘要:微生物生物活性物质包括抗生素和非抗牛素牛物活性物质。每年发现近百个新微生物活性物其中新的非抗生素生物活性物质逐年增多并在数量上超过抗生素。虽然放线菌仍是主要产生菌但近年来真菌产生的生物活性物质报道逐年增多。据已报道的资料作者认为:小单孢菌稀有放线菌和多粘菌是寻找新微生物生物活性物质的重要菌源。海洋微生物产生的生物活性物质化学结构和生物活性的多样性以及化学物质的独特性吸引人们涉足海洋微生物索取新药物。尽管从海洋微生物筛选获得新药的机率高但是关键要解决海洋微生物的分离方法和培养方法。除研发全新化学结构的新生物活性物质外,应对以往研究过被暂时舍弃或未深入研究的“老抗生素”重新评价并开发为新的微生物活性物质关键词:微生物;生物活性物质;研究进展中图分类号:R915文献标识码:A自1929年 Fleming发现青霉素,l940年waks-延伸到非抗生素的生物活性物质,明确地形成了“微生man发现链霉素以来,微生物产生的抗生素在控制感物药物”这个专业术语染防御疾病保障人类健康方面发挥着难以估量的作1微生物新生物活性物质的研究概况用并创造了巨大的经济效益。自20世纪60年代新药研究开发虽然很难,但每年都有近百种新Umezawa研究微生物产生的酶抑制剂以来,由微生物生物活性产物的出现。从J. Antibiotics杂志近五年统产生的非抗生素的生物活性物质研究领域逐步拓宽,计数据看,每年平均发表文章247篇涉及微生物新活在控制人类非感染性疾病方面发挥很大的作用。为性产物研究近百篇(表1)2-6。每年发表文章最多的此,1970年J. Antibiotics加上附标“ An international国家是日本(120篇),依次是美国(24篇),德国(17Journal Devoted to Research On Bioactive Microbial-篇)、韩国(10篇)、英国(7篇),中国每年2篇(表Product"1l微生物产生的次级代谢产物从抗生素2)2-6。近年来日本每年约研发20多种抗细菌抗生衰1近5~6年 J. Antibiotics发表的新微生物活性物质年论文数目和年论文总数题目内容新微生物活性物质论文数目年论文总数1995.8.l-1996.7,3l新抗生素和其他微生物产物的描述;微生10[K12,s3]294[R48,%61物学,分离和性质19%6.8.1-1997.7.31新抗生素和其他微生物产物的描述:微生110LR12,S3」242[R42,Sl」1997.8.1-1998.7.31新药物部分:发现产生分离和性质96R6294[R48,S6]1998.8.l~1999.7.31新药物部分:发现,产生,分离和性质87R16218[R45新药物部分:发现,产生,分离和性质44R29,Sl2000,8,1-2001,7.31新药物部分:发现:产生,分离和性质R:退回;S:悬而未决;W;撒回收稿日期:20020520中国煤化工作者简介:程元荣,男,生于1938年研究员博士生导师。本文为第九次全国HCNMHG微生物生物活性物质的研究进展程元荣等633表2匠5~6年 J. Antibiotics来自不同国家的论文稿件数递交的论文稿件数国家递交的论文稿件数1995.8-1996.7日本66[R21,S2]l998.8-19997134[RI33R2,S9[K6]9[R2gIRI7R52R],IR](台湾19968-1997.7日本3R91999.8-2000.7日本135R0]40R8S1]24[R4德国26R2.w英国韩国4[R21997.8-1998,7日本22[R9S1]2000.8-2001.7日本美国39R88RSI德国33[R1320[Rl韩国2.1RI(台湾R:退回:S:悬而末决;W:微回。素、15种抗真茵抗生素、20多种抗肿瘤抗生素、60种非抗生素生物活性物质和5种微生物农药。 Mevalotin和FK506研发成功推动了抑制剂领域的研发速度当前对心血管疾病、老年痴呆症等新微生物药物的投MeNH入也不断增加7整体看,新抗生素的报道虽然层出不穷,但是非抗图1 Calicheamicin y1生素的生物活性物质数量增多已超过抗生素且研究领域正在不断拓宽。现在,已有40多种酶抑制剂成为临构新颖、作用机制独特,已掀起研究 Calicheamicin类床药物。从新药的微生物来源看,放线菌仍然是主要抗肿瘤药物的热潮0。产生菌但是近年来由真菌产生的次级代谢产物的报碳黑小单孢菌M. carbonacea产生强效的抗耐甲道逐年增多。氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)的寡糖类抗生素2小单孢菌稀有放线菌等是新生物活性物质的重要 ziracin(图2)。它对甲氧西林和万古霉素耐药菌作用来源很强。对甲氧西林敏感和耐药的肺炎链球菌的MIC21小单孢菌能产生独特化学结构的生物活性物质为0.032~0.125g/ml,对青霉素G耐药菌的MC为我们曾报道:100多种小单孢菌产生100多种生0.125-8gm,对万古莓素敏感和耐药菌的MC为物活性化合物;小单孢菌除能产生链霉菌产生的抗生0.45-2gml。ED50为25mg1kg。静注剂量1mg素化学结构类型,也能产生独特化学结构的生物活性kg的血浓度为10g/ml虽已进入Ⅲ期临床试验,但物质89。近年来从小单孢菌中发现了引人注目的结没有获得FDA批准{1-13构新颖的烯二炔类抗肿瘤抗生素 calicheamicin y1(图除产生抗生素外,小单孢菌还产生许多非抗生素1),由棘孢小单孢菌M, echinospora sp calichensis所的生物活性物质。有几种来自海洋小单孢菌产生的独产生,与肿瘤细胞作用时,分子中烯二炔部分起“分子特生物活性物质已引起人们的重视(表3)。核弹头”作用,三巯基部分起“扳机”作用寡糖部分起2.2稀有放线菌作为新生物活性物质来源越来越受“识别”作用能选择性地结合并切除DNA双链中的到重特定片段,如TCCT、TCTC和TTTT。 Calicheamicin y中国煤化工)ATC3076产生的用于治疗骨髓白血病已完成I期临床由于它结抗CN MHGnin,A16686)是一种634中国抗生素杂志2002年10月第27卷第10期图2 Ziracin(Sh27899)的化学结构近年报道的小单孢菌产生的非抗生素生物活性物质产生菌化合物化学结构生物活性M.中.NCMB40684新的细菌酪氨酰tRNA合成酶抑制剂Lymo).2. armuno-acetIc针对细靶位进行抑制SB21938M.→.(来自海洋)细胞毒物质B96212全缩酮26元大环内酯抗肿潮15M.5p.(来自海洋)新的吲哚并咔唑碱对蛋白激酶C(PKC)作用强,具有强的细胞毒作用的脂过氧化酶抑制剂GTRICHIOU向由基清除剂n糖酯缩肽化合物(图3)。它对需氧菌厌氧菌均有抗行临床前开发研究21。链孢囊属的白色链孢囊菌菌作用。对MRSA和红霉素耐药菌均有作用8-201。( Streptosporangium albidum)产生一类新的抗真菌抗Bioseal italia公司把它用于局部给药。美国 Intrabi-生素 aculeximycin是含有五个糖的30元环多醇大环otics公司正在开发软膏和口服液。静脉给药正在进内酯(图4),它不但抑制细菌、醇母和丝状真菌的生长,而且对蚊子幼虫有很强的杀灭作用12.23。玫瑰链H,NO孢囊菌( Streptosporangium roseum)No.79089还产生非抗生素的生物活性物质如内皮肽转化酶抑制剂WS79089A、B和(2.25,剌激GCSF和 GM-CSF产生的脂肽TAN151A、B和C等(2。CONII23c细菌产生的 epothilonesEpothilones是由粘细菌纤维束菌( Sorangium celluocun)产生的新型细胞毒化合物。它是一种新的16元环多酮大环内酯,含有一个噻唑基和环上的一个环氧结构(图5)。该菌产生A和B两种主要组分、C~F四种次要组分以及36种极微量成分。A和B差别在12位C上的R基团27-29。3对“老抗生素”重新进行研究开发为新的微生物药3.1对“老抗生素”的非抗生素作用性质的研究CHOH抗真菌抗生素 rapamycin(RPM)历经25年的研AI R=O究,重新开发为强效免疫抑制剂西罗莫司( sirolimus,mA0<八SRL),它的化学结构与免疫抑制剂FK506有惊人的开发为新的基因开关;开发为新的衍中国煤化工M( SDZ RAD,cet图3雷莫拉宁( ramoplanin)的化学结构CNMHG老的抗真菌抗生素微生物生物活性物质的研究进展程元荣等635已被开发为临床上一种很好的器官移植抗排斥药物成为一种新的有效抗多剂耐药肿瘤细胞的药物SDZPmycophenolate mofetil(MMF)3-3。另一种免疫抑SC83351制剂环孢素也是抗真菌药物叫,其2位为缬氨酸的同3.2对“老的”、“被舍弃”的抗生素重新进行研发为临系物是环孢菌素D(图7),D的1位OH基团被氧化后床上有用的新药近十几年来,革兰氏阳性病原菌耐药性日益严重复杂,尤其是多元耐药问题。例如,耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌(MRSA)和表皮葡萄球菌(MRSE)已成为常见的临床分离菌,它不仅对青霉素而且对大多数B内酰胺类、大环内酯类、氨基糖苷类抗生素和喹诺酮等耐药。90%以上的金黄色葡萄球菌对青霉素耐药,有些金黄色葡萄球菌甚至对20种以上的抗生素耐药。此外,耐青霉素和红霉素的肺炎链球菌和耐万古霉素的肠球菌也是非常顽固的致病菌。目前控制这些致病菌引发的感染缺乏有效的药物。基于上述情况,许多制药公司正在致力研究开发对以上各种耐药菌有效的新药物除开发全新结构如作用于新靶点的抗菌药物外,还对以往研究过的但被暂时舍弃或未作深入研究的“老的”药物重新进行研究。美国 Cubist制药公司对专利早已过期的、1980年报道的达托霉素( daptomycin)重新开发为新一类主治MRSA和ⅤRE感染有Me OH效的新药(htpp:/ww.cubist.com)。1997年获准为4 Aculeximycin的化学结构注射液,其商品名为 Cidecin,已成为新的环脂肽类的第一个产品6。达托霉素是由玫瑰孢链霉菌( Streptomyces roseporus)产生的A21978混合物,主要分为C1C2和C3(CC和C5为小组分)。经过犹他游动放线OH菌(Acti- noplanes utanerisis)NRRL12052微生物转化和化学半合成而获得3,如图8结构。近来报道在玫瑰孢链霉菌加入毒性前体药葵酸进行发酵生物合成产图5 Epothilone的化学结构生达托霉素381Epothilone A, R=H链阳菌素( streptogramin,又名RP59500, prisonEpothilon B, R=CH3amycin, viginlarmycin)是20世纪50年代报道的由禾ThXH图6西罗莫司(A)与FK506(B)结构(方YHE中国煤化工CNMHG于疔数据一中国抗生素杂志2002年10月第27卷第10期MeHOMe(Sar)kHCH-CO-N-(H-C一NCH(Mele) NMeN-co-N-cO-CH-N-CO CH(D-Ala)(AlaCH (Val)(MeLe(Mele)图7环孢菌素D的化学结构生链霉菌( Streptomyces graminofaciens)产生的复合临床上用于治疔包括耐药性金黄色葡萄球菌MRSA物,主要由A、B两组分及其次要组分组成(图9)。 A PRSP的感染和某些万古霉素耐药菌如屎肠球菌En为不饱和大环内酯对革兰氏阳性球菌有作用B为一 aerococcus faecium(VREF)的治疗,但对粪肠菌(Ente种环状缩肽,对革兰氏阴性杆菌有抗菌作用:A、B两 rococus faecalis)抗菌活性弱。 Rhone- Poulene Rorer公者具有协同作用,可增强A的抗菌作用。法国研制的司生产的奎奴普丁和达福普汀混合注射剂的商品名为链阳菌素类杀菌合剂 synercid由两种链阳菌素衍生物 synercid,于199年获得美国FDA的批准列。即奎奴普丁(qμ uinuprsin,链阳菌素B衍生物)和达福3.3开发临床常用抗生素的新药理活性用于治疗非普汀( dalfopristin,链阳菌素A衍生物)30:70(w/w)混感染性疾病合制成注射剂,协同作用于革兰氏阳性致病菌。对耐大环内酯类抗生素的新药理活性有抗心血管病药菌作用强,MC9<1{gml。对革兰氏阴性菌如淋促进腹部术后功能恢复和治疗老年人便秘等44;四病奈瑟氏球菌呈中度活性;抑制厌氧菌99%的浓度小环素类抗生素有抑制胶原酶活性,促进骨的形成抑制于4腮/ml。虽然它在体内的半衰期不到1h,但它对革肿瘤间质合成酶活性,抗肿瘤转移、抑制肿瘤血管形兰氏阳性细菌有抗生素后效应(PAE),使这种制剂的成,对肿瘤进行辅助治疗142;安莎类抗生素能清除自剂量水平维持在8~12h。虽然该药不经过细胞色素由基,用于抗炎症、抗动脉粥样硬化症(43。P450ⅢA代谢,但它能抑制通过这条途径的药物如4涉足海洋向海洋微生物索取新药环孢素等。该药制剂与临床上使用的氨基糖苷类抗生海洋占地球面积60.9%,海洋水生环境独特:高素、内酰胺类抗生素和万古霉素等不发生交叉耐药,盐低光或无光、高湿高寒、高压以及含重金属区等L-threo3mdGlu(L-throo半合成Factor CI RA21978 nucleusFactor tA21978图8从A21978至H中国煤化工CNMHG微生物生物活性物质的研究进展程元荣等637件是获得新的微生物药物的关键。5微生物活性物质研究展望(1)充分重视开发新的微生物资源如小单孢菌、稀有放线菌和粘细菌等;充分重视我们刚刚涉足的海洋微生物;向海洋索取药物的关键要解决海洋微生物的A链阳菌素A分离和培养方法。(2)面对新传染病病毒感染和逐年增加的真菌感染的挑战,面对急剧上升的结核菌感染和耐药菌MRSA传播的挑战,面对多剂耐药性肿瘤以及各种代谢障CH3-CH-CH-C0-NH-CH-CO-N-CH-CO碍性疾病如心血管和老年痴呆症等的挑战进行新药研-CO-CHN--R(3)应用分子生物学、计算机等知识设计新筛选模型,进行高通量筛选,微量快速分离先导化合物。开展组合化学,进行结构改造,研究构效关系,加强发挥现Bt阳菌素BRICh代药理学作用。新的微生物活性物质仍会层出不穷。R?=CEZ=4-氧代哌可酸衰4产生一些陆地微生物罕见的化学物质图9链阳菌素生物活性水生贝类毒海洋特殊的生态环境,我们有理由涉足海洋,向海洋索取微生物新药物。菱形藻(1)已报道的海洋微生物活性物质100多种,80%Bacillarulids I andⅡ(类二!烷酸)是20世纪90年代发表的,具有化学结构和生物活性多样化的特点4-0。2. Phoma sp血小板活性(2)海洋微生物药物产生菌与陆地的相反,放线菌茎点霉不再是微生物药物的主要来源,取而代之是真菌,依次是细菌放线菌和藻类;海洋微生物产生的生物碱很多如哌嗪二酮、含糖生物碱、异香豆素、萜烯、倍半萜Phomactin A(桥联四环)类等20多种47-51。3. Streptomyces(3)海洋微生物产生一些陆地微生物罕见的化学hygroscopicusOCH吸水链霹菌物质如类二十烷酸、桥联四环、三元环内酰胺、三聚酯及五溴联吡咯,它们的生物活性呈现了多样性(表4)144.49.51.53(4)产生了一些引人注目的化合物,这些化合物有Halichomycin(三元环内酰胺)抑制 MRSA.VRE和PRA的作用有抗细有丝分4x1裂的作用,作用机理与 taxol相似;有抗病毒作用;有刺激神经生长作用;以及植物生长刺激素的作用。这些Exophilin A(三聚酯)化合物分属不同化学类群由不同的微生物产生(表A抗微生物活海洋是微生物药物的天然宝库。海底是一个黑暗46,47,49的世界,在2000多米深的海水下没有一丝阳光、含约1000个大气压的巨大压力。海底不完全是个寂静的中国煤化工环境,有热泉涌动、喷射,富含金属矿产。涉足海洋,研究海洋微生物的分离方法,摸索海洋微生物的培养条THCNMHG·638中国抗生素杂志2002年10月第27卷第产生一些引人注目的化合物产生菌化合物生物活性产生菌化合物生物活性CH-CH过氧化物阴离bacter植物生长刺H激系子发生抑制A20)链霉菌Cyclo[ L(4-hydroxyprolinyl)-DAburatubolactem A(环内酰胺2. Billus抑制MRSA、‖6未鉴定的革抗病毒MK-PNG-VRE和兰氏阴性菌276A)芽孢HOOCMacrvlatin A(多烯大环内酯)Loboatin E(十二环肽)刺激神经生长3. LyngbyaBM1698OP青菌Curacin AEpolactaene(环氧化环戊内酰胺链烯烃)8. Aerobacter与豆科植物种Curacin B呷p.土壤子里分离出的抗生素(环氧乙烷噻唑烯烃)Sebanamide A半胱氨酸酶longirostrisCathestatins Ac(苯丙氨酸取代物)田青胺(4)必须对某些老的被遗弃的抗生素按现代的技Antibiotics"[C]. San Francisco, USA 1999-09.28术、人们的需求重新进行评价和开发M. The 37 editorial meeting of "The Journal of(5)有所为,有所不为。加强协作艰苦工作,创造Antibiotics"[C]. Toronto, Canada 2000-09-19有自已知识产权的新微生物药物,造福人类。[6] Yagisawa M. The 34 th editorial meeting of"The Journal of谢:本文承蒙黄捷酬研究员、吴晓华助理研究员协助整理,特此[C]. Chicago, USA 2001-09.-23致谢![7]李一青姜成林.日本微生物药物开发动态[J,国外医药抗生素分册,2000;4:160考文献[8]程元荣黄威小单孢菌产生的生物活性物质[J].国外医[1] Japan Antibiotics Research Association, Tokyo, Japan [J].J药抗生素分册,1998:;4:407Antibiot, 1970: 23: I[9]郑卫程元荣.微生物新药筛选应重视新菌源的开发[A]2] Yagisawa M. The 34 editorial meeting of "The Joumal of第四届中国新医药博土论坛论文集[C].北京:199Antibiotics"[C]. Toronto, Canada 1997-09-293 Yagisawa M.The35 editorial meeting of" The Journal of(10郑卫程元荣小单孢菌与微生物新药筛选[.药学学Antibiotics"[C]. San Diego. USA 1998-09.26[4] Yagisawa M. The 3 6 h editorial meeting of "The Journal of [11中国煤化工CNMHG微生物生物活性物质的研究进展程元荣等639antibiotic complex frum Micromonospora carbonaceapharmacological propertics of highly selective new endothelincoverting enzyme12] Ganguly A K. 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The estimated main pharmacokinetics parameters were as follows: Ti/(Ka)=0.44h,Ta(a)=0.92 h, Ti/(B)=5.66 h, Tmax=1.04 h, Cmax=0.35 g/ml, AUC=1.86 hug/mlKEY WORDS Ciprofloxacin; RP-HPLC with a fluorescence detection; Rats pharmacokinetics欢迎订阅2003年《中国抗生素杂志》《国外医药抗生素分册》《中国抗生素杂志》、《国外医药抗生素分册》由四川抗菌素工业研究所和中国医学科学院医药生物技术研究所联合主办。《中国抗生素杂志》1976年创刊,以宜传、报道及反映我国抗生素科研、生产及使用取得的成绩和进步,促进我国抗生素事业及微生物化学学科的进一步发展为办刊宗旨,是全国惟一的抗生素(微生物药物)学术期刊,本刊为中国自然科学核心期刊、中国科技论文统计源期刊。设有综述、论文、研究简报、专栏等栏目。《国外医药抗生素分册》1980年创刊,是一本介绍国外抗生素及具有生物活性的微生物代谢产物的科研、生产及应用等情况,反映国外该领域的新进展和成就的刊物。设有综述、编译、文摘等栏目两刊的读者对象为从事抗生素及其他微生物代谢产物研究、生产的科技人员技术工人、医院、药房工作的医师、药师;大专院校抗生素微生物制药工业微生物生化工程医疗药学专业师生;有关研究机构、大专院校图书馆信息机构等《中国抗生素杂志》国内外公开发行,月刊,每期定价900元,邮发代号62193;《国外抗生素分册》国内外公开发行,双月刊,单月出版每期8.00元邮发代号6288。欢迎在各地邮局订阅,若有漏订者,可直接向中国抗生素杂志社订阅中国煤化工CNMHG