聚乙二醇支载1,2,3-三唑化合物的合成

第29卷第1期湖北大学学报(自然科学版)Vol.29 No. 12007年3月Journal of Hubei University( Natural Science)Mar.，2007文章编号: 1000 - 2375(2007)01 - 0072 - 03聚乙二醇支载1,2,3-三唑化合物的合成黄艳玲,彭红丹，陈祖兴,杨桂春. (湖北大学化学化工学院,湖北武汉430062)摘要:以聚乙二醇作为可溶性聚合物载体,得到了聚乙二醇支载的的邻叠氮苯甲酸酯,与炔酯发生1,3-偶极环加成反应后,以KCN作为解脱剂,从聚乙二醇上解脱得到1, 2, 3- 三唑化合物,具有较好的产率,经红外、核磁及元素分析等检测,所得数据与其结构相符.关键词:聚乙二醇;支载;合成; 1,2,3-三唑中图分类号:O626.26文献标志码:A1引言1,2,3-三唑结构的化合物具有舒张血管,抗癌和抗病毒等特殊的生理活性而倍受关注,已报道了-系列合成研究凹。叠氮化合物是-类化学性质活泼的有机中间体,在有机合成中被广泛地应用于合成各种类型的含氮杂环化合物2.3],它与炔化合物通过1,3- 偶极环加成反应生成1,2,3-三唑类的化合物[4~7].可溶性聚合物支载的有机合成因具有固相合成与经典液相合成的优点,又摒弃了它们的缺点,是实现组合化学的重要途径,广泛用于药物的高通量筛选,其中聚乙二醇( PEG)是使用最多的可溶性聚合物载体之一.基于我们已开展了一系列PEG支载有机化合物合成的研究[89] ,本文报道1,2,3-三唑化合物的新合成方法即以PEG支载的叠氮化物,与炔酯发生1, 3- 偶极环加成反应(图1)..CooH ..CooHNaNO,' NaN.((-OHDCC/DMAPHCT NaAc ”CH,Cl,\ NH:NH2R' R’R'三R》N_ KCN》NCH,OH)TOCH,3a:R'=H; R?'=COOCH3 b:R' 、R2 = COOCH。图1 1.2,3-三唑化合 物的合成路线2实验部分2.1测试仪器IR用PESpectrumOne型红外光谱仪中国煤化工H NMR(600 MHz)、18C NMR(150 MHz)用Varian Unity INOVA 600核磁YHC NMH G剂, TMS为内标;元素收稿日期: 2006-07-05基金项目:湖北省教育厅科研项目(No: 2001A1017 ,2004D008)资助作者简介:黄艳玲(1980- ),女 ,硕士生第1期黄艳玲等:聚乙二醇支载1,2,3- 三唑化合物的合成分析用PE 2400 CHN元素分析仪测定;熔点用WRS-1A型数字熔点仪测定,温度未校正.2.2 原料、试剂及处理 PEGsuco :Aldrich公司;乙醚:无水氯化钙干燥;CH2Cl2、乙腈:五氧化二磷回流干燥.2.3PEG支载叠氮苯甲酸酯3的制备2.3.1叠氮苯甲酸 2的制备在 250mL烧瓶中放入邻氨基苯甲酸(4.11 g, 30 mmol)和120 mL 1:1盐酸.用冰水浴冷却到5"C以下,逐滴加入含亚硝酸钠(2.3g.33mmol)的水溶液30mL,滴加完毕后迅速用砂芯漏斗过滤,向得到的重氮盐的溶液中,逐滴加入乙酸钠(3g,36mmol)和叠氮化钠(2g,31mmol)的混合水溶液60mL,滴加完毕后常温继续搅拌30min,用浓盐酸酸化,有白色沉淀生成。过滤，用甲苯重结晶得邻叠氮苯甲酸2(3.81 g).产率78%，m. p.124-126C;IR(NaCl): u=2 104，1 691，1 668. 1 595，1 573, 1 482，746 cmil ;' H NMR (600 MHz，CDCl3): δ= 10. 45(s, 1H, COOH), 8. 11(d, 1H, J=7.8 Hz，ArH), 7.61(t, 1H, J=7.8 Hz，ArH), 7.25~7.30 (m, 2H，ArH).2.3.2 PEG 支载邻叠氮苯甲酸酯3的制备在盛有干 燥的CH2Cl2(50 mL)的250 mL烧瓶中,将PEG3400(12g，7.05 mmol-OH)、邻叠氮苯甲酸(2.29g, 14.1 mmol) .DCC(2.9 g, 14. 1 mmol)和催化剂DMAP(0.30g, 2. 5 mmol)充分混合后室温搅拌过夜.减压除去CH2Cl2至5mL,置于冰水浴中，剧烈搅拌下加入500 mL冰冷而干燥的乙醚使3析出,抽滤,乙醚洗涤(50 mLX3)至TLC (乙酸乙酯:石油醚=1:4,体积比)检测显示固体产物中无小分子杂质.减压除去滤饼中所含CH2Cl2.乙醚得到白色固体3(12.48 g),产率为95%. IR(NaCl): u=2 126，1 726，1 645，1 597，1 578，1 112，843，759 cm-1;'H NMR (600 MHz, CDCl;): δ= 7. 88(d, 1H, J=7.2 Hz), 7. 58~7.49(m, 1H, ArH)，7.28 ~7.19 (m, 2H, ArH)，3.52~3.84 (m, -(CH2)n-).2.4 PEG 支载1,2,3-三唑化合物4的制备在 250 mL圆底烧瓶中,加入50mL干燥的DMF、PEG支载邻叠氮苯甲酸酯(0.6mmol)、炔酸酯(1.2mmol),加热90C回流48h,反应完成后减压除去DMF,加少量CH2Cl2，置于冰水浴中,剧烈搅拌下加入200mL冰冷而干燥的乙醚使4析出.抽滤,乙醚洗涤(50 mLX3) ,减压除去滤饼中所含DMF乙醚得到黄褐色固体4.2.5 1,2,3-三唑化合物5的制备在装有4(2.0 g)的100 mL圆底烧瓶中加入30 mL 1% KCN/MeOH溶液,室温搅拌过夜,减压除去甲醇,冷却至室温后向烧瓶中加入CH2Cl2(2mL),置于冰水浴中,搅拌下加入冰冷而干燥的乙醚使PEG析出,抽滤,浓缩滤液得到粗产品,经柱层析(洗脱液为乙酸乙酯:石油醚=1:6~1:4,体积比)得到纯的产物5.3结果利用PEG支载的邻叠氮苯甲酸酯,与两种炔酸酯经1,3-偶极环加成反应制备了两种三唑化合物，其数据如下:5a: 1-(2- (甲氧基甲酰基)苯基)-4-甲氧基甲酰基1,2,3-三唑:yield: 94%;mp: 146. 8~147.2C;IR (NaCl): u=1 727，1 603，1 542，1 436，1 273, 952, 765 cm-1. 'H NMR (600 MHz, CDCl;): δ=8.38 (s, 1H, =CH)，8.09 (d, 1H, J=7.8 Hz, ArH), 7.72 (t, 1H, J=7.8 Hz, ArH), 7.66 (t,1H , J=7.8 Hz, ArH), 7.50(d, 1H, J=7.8 Hz, ArH), 4.00(s, 3 H, -COOMe), 3.73 (s, 3 H,-COOMe); 1C NMR (150 MHz, CDCI3):8= 165. 45. 161.58. 140. 17. 136.00. 133. 52，132. 10，131.10, 127. 74，127. 59，53. 23. 52. 82; Anal. Calcd for C2 HN;O:C, 55. 17; H, 4. 24; N,16. 09. Found: C, 55.12; H，4.27; N，16. 04.5b: 1-(2-(甲氧基甲酰基)苯基)-4.5-二甲氧基甲中国煤化工: 92%;mp: 164. 8~165.2C; IR (NaCl):u=1 731， 1 689,1 615，1 551,YHC NMH G:m-'; 1H NMR (600MHz, CDCl3): δ=8. 16 (d, 1H, J=7.8 Hz, ArH), 7. 73(t, 1H, J=7.8 Hz, ArH), 7.69 (t, 1H，J=7.8 Hz)， 7.48 (d, 1H, J=7.2 Hz, ArH), 4.00 (s, 3 H, -COOMe), 3. 80(s, 3 H, -COOMe)，3. 73 (s，3 H, -COOMe); 13C NMR (150 MHz，CDCl3): δ= 164. 79，160. 82，158. 88，139. 32,135.53，133.59, 133. 46, 132. 08, 131. 58，129. 03，128. 00，53. 88，53. 19 (2C); Anal. Calcd for .74湖北大学学报(自然科学版)第28卷CHN,O;: C, 52.67; H, 4.10; N，13. 16. Found: C, 52.62; H, 4.13; N，13. 14.4结论综上所述,1,2,3-三唑化合物通过聚乙二醇支载的液相合成与传统的液相合成[4]和固相合成[6.7]相比具有以下特点:PEG键合的产物在CH2Cl,DMF等溶剂中可溶,进行均相反应;可用IR、NMR和TLC等方法监测反应进程、分离提纯或鉴定产物结构而无需将产物与载体切断,从而克服了固相反应的不足;它在冷的乙醚中不溶,利用此性质,可使PEG键合的产物沉淀,经乙醚反复洗涤除去过量小分子试剂或杂质,减少了烦琐的分离纯化等后处理,这又具有固相合成反应的特点.总之我们利用聚乙二醇作为可溶性聚合物的特点,合成了PEG支载的邻叠氮苯甲酸乙酯并与炔酯经1,3偶极环加成得到了1, 2，3-三唑化合物,具有较好的产率.参考文献:[1] Vincenzo C, Irene G, Oreste L, et al. 1，4-and 2, 4-substituted-1, 2, 3-triazoles as potential potassium channelactivators(VII)[J]. Farmaco, 2005，60 :367- 375.[2] Eric F V S, Kenneth T. Azides: their preparation and synthetic uses [J]. Chem Rev, 1988, 88 :297.[3] Lwowski L. 1, 3 -Dipolar eyeloaddition chemistry[M]. New York: Wiley, 1984: 599.[4] Appukuttan P, Dehaen W V, Fokin V, et al. A microwave- ssisted click chemistry synthesis of 1, 4-disubstituted1, 2, 3-triazoles via a copper (I)-catalyzed three component reaction [J]. 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Synlett,2004，7:1 231- 1234.Poly( ethylene glycol) supported synthesis of triazolesHUANG Yan-ling，PENG Hong-dan, CHEN Zu-xing， YANG Gui-chun(School of Chemistry and Chemical Engineering，Hubei University, W uhan 430062, China)Abstract: An efficient method to synthesize 1， 2，3-trizoles has been developed using poly( ethylene glycol) as soluble polymer support. Poly (ethylene glycol) (PEG) stepwise reacted with o-azidobenzoic acid ester, acetylenic ester to produce the corresponding PEG- bound 1，2，3-trizolesthrough 1，3-dipolar cycloaddition. After cleavage from the polymer in the presence of KCN andmethanol，afforded 1, 2, 3-trizole derivatives in good yields and high purity. The structure of targetmolecule was detected by IR，H NMR, C13 NMR and EA.Key words: poly( ethylene glycol); support; synthesis;_ 1 ,2 ,3-triazoles中国煤化工(责任编辑游俊)MHCNMHG.