吉非替尼的合成

中国医药工业杂志Chinese Jourmal of Pharmaceuticals 2008, 39(6)●401●化学药物与合成技术Etrecddnededuusrerdracn+吉非替尼的合成刁圓圓，张庆文*(上海医药工业研究院，上海200437)摘要:先将3-羟基-4-甲氧基苯甲醛的醛基转化为氟基，再与N-(3-氯丙基)吗啉缩合，依次经硝化、氟基转化为酰胺、还原、环合得7-甲氧基-6-[3-(吗啉-4基)丙氧基]-3,4二氢喹唑啉4-酮，最后经氯化、与3-氯4氟苯胺缩合得抗肿瘤药吉非替尼，总收率约36%。关键词:吉非替尼;抗肿瘤药: EGFR酪氨酸激酶抑制剂:合成中團分类号: R979.1'9 文献标识码: A文章编号: 1001-8255(2008)06-0401-03Synthesis of GefitinibDIAO Yuan-yuan, ZHANG Qing-wen*(Shanghai Institnte of Pharmaceutical Industr, Shanghai 200437)ABSTRACT: Geftinib was synthesized from 3-hydroxy-4-methoxybenzaldehyde with an overall yield of 36% viaconversion of aldehyde to nitrile, condensation with N- (3-chloropropyI) morpholine, nitration, conversion of nitrile toamide, reduction, and then cyclization to give 7-methoxy-6- (3-morpholinopropoxy) -3,4-dihydroquinazolin-4 one, whichwas finally subjected to chlorination and condensation with 3-chloro-4-fluoroaniline.Key Words: gefitinib; antitumor drug; EGFR tyrosine kinase inhibitor; synthesis吉非替尼(gefitinib，1)， 化学名为N-(3-氯-4-基,得到6-羟基-7-甲氧基-3,4-二氢喹唑啉-4-酮,再氟苯基)-7-甲氧基-6-[3-(吗啉-4~基)丙氧基]-4_喹唑经乙酰化保护6 -位羟基、氯化、与3-氯-4-氟苯胺缩啉胺，是英国AstraZeneca公 司研发的口服表皮生长合脱保护，最后与3-氯丙基吗啉成醚得到1.此法步因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂。本品于2002骤冗长，需用色谱法分离终产品，总收率仅9%。年首次在日本.上市，2003年获美国FDA批准，2005本研究参考相关文献5-7],以价廉易得的3-羟年进入中国，商品名Iressa(易瑞沙)，临床用于治基-4-甲氧基苯甲醛(2)为原料，在甲酸钠、甲酸和疗以往接受过铂类抗肿瘤药和多西他赛(docetaxel)硫酸羟胺作用下将醛基转化为氰基得到3-羟基-4-甲化疗无效或不适合化疗的局部晚期或转移性非小细氧基苄腈(3)，3在DMF中、碳酸钾存在下与N-(3-胞肺癌(NSCLC)H。氯丙基)吗啉缩合得4-甲氧基-3-[3-(吗啉-4_基)丙氧文献{以6,7二甲氧基-3,4-二氢喹唑啉-4-酮为基]苄腈(4)，4经硫酸和硝酸混酸硝化得到2-硝基-原料,用大大过量的甲磺酸和L-蛋氨酸选择性脱甲4-甲氧基-5-[3- (吗啉-4-基)丙氧基]苄腈(5)，再依次将氰基水解为酰胺得到2-硝基-4-甲氧基-5-[3-(吗啉-4-基)丙氧基]苯甲酰胺(6)、硝基还原得到收稿日期: 2008-03-24作者简介:刁圆图(1981)， 女硕士,从事药物化学研究。2-氨基-4-甲氧基5-[3- (吗啉-4-基)丙氧基]苯甲酰E-mail: harbordiao@gmail.com通讯联系人:张庆文(1969)， 男，研究员，从事药物化学的研究与胺(7)” 中国煤化工林4基)丙氧基]-教学。3,4--圣氯化、 与3-氯-Tel; 01-55146100205CNMH G4-氟本必阳口付1国1月,开见1J I工艺改进。E-mail; drzqw@yaboo.co●402●中国医药工业杂志Chinese Journal of Pharmaceuticals 2008, 39(6)备4时，文献f5]后处理用庚烷-乙酸乙酯(1: 1)提考文献”，用二甲亚砜作溶剂，在无水碳酸钾和取产物，浓缩后加入叔丁基甲基醚提取，再次浓30%过氧化氢作用下得到6，收率87%。制备7 .缩后加入庚烷研磨得到产物;本研究改用乙酸乙时，用廉价的连二亚硫酸钠还原替代文献[°]报道酯提取，浓缩后加入正己烷析晶，简化了操作。的Raney镍催化氢化，操作简化、设备要求低，制备6时，文献[51先还 原5的硝基，再将氰基转化但收率比文献(。略低。文献用7分别与甲酸[]或甲为酰胺;但重复文献操作时发现会进-步水解生酸和甲酰胺')]环合制备8，经比较，前法收率高、成羧酸;文献[6]用含有3%过氧化氢的氢氧化钾操作简便。改进后的工艺避免了选择性脱甲基、溶液水解5，但我们发现反应不完全;本研究参保护、脱保护等繁琐步骤，总收率约为36%。O~aMeO--CHOHCO2H,HCO2Na_N(NH2OH)2: H2SO4K2CO3,DMF2CNHSO,HENO3H2Q2.K2CO30MeOMeDMSO0 NH2oNH2.,NO2NH2Na2S2O:HCO2H67C101) SOCl2,DMFHNIH1MeO'2) HN-( >-FMeO8图11的合成路线实验部分4-甲氧基3-[3~(吗啉4基)丙氧基]苄腈(4)3-羟基4甲氧基苄腈(3)3(34.7g，228mmol)、 无水碳酸钾(64.4g,用2(110.1g，738mmol)投料， 按文献'操作,465中国煤化工，搅拌下加热至得浅棕色固体3(105.5g, 94%), mp 130~132C约MHCNMH凸啉(按文献"自(文献5:收率94%，mp 129~130C)。制，41.5g, 249mmol),同温搅拌10h,减压蒸中国医药工业杂志Chinese Journal of Pharmaceuticals 2008, 39(6)●403●除大部分DMF，剩余物加水稀释，用乙酸乙酯DMF(1.5g)混匀后加热至回流lh，蒸除溶剂。剩提取，合并提取液旋蒸至小体积，加入正己烷析余物中加入甲苯(35m1),减压浓缩，重复3次。剩晶，过滤，得乳白色固体4(54.3g, 86%), mp余物中加入异丙醇(35m)，室温搅拌1h,抽滤，54.4~56C (文献[5°: 52.4C).滤饼加至3-氯-4-氟苯胺(7.5g, 52mmol) 的异丙醇2-硝基-4-甲氧基-5-[3-(吗啉-4-基)丙氧基]苄(80m1)溶液中，搅拌下加热至回流lh。冷却至约腈(5)30C，过滤，滤饼减压干燥，向所得浅黄色固体用4(31.3g，113mmol) 投料，按文献f5)操作,中加入水(100ml)，加热至60C,用饱和氢氧化钠用乙酸乙酯重结晶，得黄色固体5(30.2g, 83%),溶液调至pH 9.5~10.0，冷却后析晶，过滤，滤饼mp 126~128C (文献':收率78%，mp 127C).用乙酸乙酯重结晶，得白色固体1(8.8g, 84%),2-硝基-4-甲氧基-5-[3-(吗啉-4-基)丙氧基]苯mp 190.2~191.5C(文献()]:收率78%, mp 194~甲酰胺(6)198C。'HNMR (DMSO-d)8: 9.47(s, 1H), 8.49(s,5(9.6g, 30mmo1) 溶于二甲亚砜(45m1)中，加1H), 8.11 (dd, 1H), 7.78~7.82 (m, 2H), 7.43(, 1H)，入无水碳酸钾(2g，14mmol), 升温至50C,撤去热7.19(s, 1H), 4.18(, 2H), 3.94(s, 3H), 3.58(t, 4H)，源，滴加30%过氧化氢溶液(20ml),其间控制滴速2.40~2.50(m, 6H), 1.99(t, 2H)。MS-ESI(m/z):维持同温条件。滴毕续搅2h,加水(200ml)稀释，冷445 (M-H)。元素分析(C22H24CIFN,O,)实测值却至15C，抽滤，滤饼用水洗涤，干燥，得乳白色(计算值, %): C 59.23(59.13), H 5.45(5.41), Cl固体6(8.9g, 87%)， mp 185~186'C(文献(6:收率7.83 (7.93), N 12.52(12.54)。76%，mp 187~188C)。.2-氨基-4-甲氧基-5-[3-(吗啉-4-基)丙氧基]苯参考文献: .甲酰胺(7)[1] Frampton JE, Easthope SE. Gefitinib []. Drugs, 2004,6(8.7g，26mmo1) 在水(180ml)中打浆，加入64(21): 2475-2492.连二亚硫酸钠(10.2g, 58mmol), 升温至53°C搅拌[2] 黄世杰. AstraZeneca公司的gfinib有希望复合治疗非小细胞肺癌[].国外医学一-药学 分册，2003, 30(2): 118.0.5h, 70C滴加浓盐酸(17ml)，将得到的澄清溶液3] 张艳华,宁华,姜洋,表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑冷却至25"C,用饱和氢氧化钠溶液调至pH 10，冷制剂吉非替尼[J].中国新药杂志, 2004, 13(10): 947-950.却至10C，过滤，滤饼用水洗涤，干燥，得乳白色4] Gibson KH. Preparation of haloanilinoquinazolines as Class固体7(6.7g, 84%), mp 152~ 154'C (文献']:收率I receptor tyrosine kinase inhibitors: wo, 9633980 [P].90%，mp 153.5C)。'HNMR (DMSO-d)8: 7.13(s,1996-10-31. (CA 1997, 126: 47235)5] Gilday JP, Moody D. Process for the preparation of 4-(3-3H), 6.37(s, 2H), 6.28(s, 1H), 3.88(t, 2H), 3.71(s,chloro-4-fuoroanilino) -7-methoxy-6- (3-mopholinopropoxy)3H), 3.57(, 4H), 2.34~2.50(m, 6H), 1.80(t, 2H)。quinazoline: WO, 2004024703 [P]. 2004-03-25. (CA 2004,7-甲氧基-6-[3~(吗啉-4~基)丙氧基]-3,4-二氢喹140: 287403)唑啉-4-酮(8)6] Ramanadham JP， Muddasani PR, Bollpalli NR, et al.用7(4.0g，13mmo1)投料， 按文献'操作，得乳An improved process for the preparation of gefitinib: wO,白色固体8(3.6g, 87%)，mp 240~243C (文献6:2005070909 [P]. 2005-08-04. (CA 2005, 143: 194029)[7] Katrizky AR, Pilarski B, Urogdi L. Efficient conversion of收率69%，mp 244.5C). 'HNMR (DMSO-nitriles to amides with basic hydrogen peroxide in dimetbyld)δ: 12.0(s, 1H), 7.96(s, 1H), 7.45(s, 1H),sulfoxide [D]. Synrhesis, 1989, (12): 949.950.7.12(s, 1H), 4.11(t, 2H), 3.91(s, 3H), 3.58(t,[8] Adams RR, Whitmore FC. Heterocyelic basic compounds. IV.4H), 2.36~2.51(m, 6H), 1.92(t, 2H)。.中国煤化工1 Am Chem Soc, 1945,吉非替尼(1)YHCNMHG8(7.5g, 23mmol)、氯化亚砜(105ml)和