舒巴坦钠的合成

第2期化学世界99.舒巴坦钠的合成邱方利，潘富友(台州学院医药化工系,浙江临海317000)摘要:以6~氨基青霉烷酸为起始 原料,经重氮化、溴化、氧化、还原、成盐制备β-内酰胺酶抑制剂舒巴坦钠,精选出合适的工艺条件,提高了成品的收率,使总收率达72.4%;整个过程反应条件温和,操作简单,适合大生产的要求。关键词:6~氨基青霉烷酸;舒巴坦钠;β_内酰胺酶抑制剂;合成中图分类号:TQ 460.6文献标识码:A文章编号:0367-6358(2006)02-99-03Synthesis of Sulbactam SodiumQIU Fang-i. PAN Fu-you .( Deparment of Medicine and Chemical Enginering : Taichou Colge，Zlejang Linrhai 317000. China)Abstract: Sulbactam sodium, a -lactamase inhibitor, was synthesized from 6-amino-penicellanic acid by diazotization,bromination，oxidation, reduction and salt formation under suitable conditions. The total yield was 72 .4 % and procedurewas practical.Key words: 6-amino-penicillanic acid; sulbactam sodium; -lactamase inhibitor; synthesis舒巴坦钠(Sulbactam Sodium， V),化学名 2S- HN /s < CH,NaNO,Bn_ Br> γsYCH|CH,BrCH(2a,5a)3,3-二甲基-7_氧4硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]0/-COOHHSO,-C00H庚烷-2-甲酸钠,4,4二氧。V是一种半合成的广谱.(I(I)3-内酰胺酶抑制剂,它对}-内酰胺酶具有很强的不.ρHyPO，CH;. H,可逆的抑制作用;与β-内酰胺类抗生素合用,具有明.KMnO4 BrCH;显的协同作用,近年来,在医药上已得到广泛的应.- COOH0-N一COOH用。()(IV)根据文献资料报道“一41,合成舒巴坦钠是采用6-氨基青霉烷酸( I )为原料,经重氮化、溴化、氧化、异辛酸钠还原、成盐,制备舒巴坦钠( V )的工艺路线,其合成o-N路线如下:此法已实现了工业化大生产,但在实际的操作应过程简化,条件更加温和,也易于控制,总收率达.过程中,存在着氧化不完全、用钯碳作催化剂氢气还到72.4%(以I计),品质符合药典标准,更适合于原成本高,过程难控制，成品品质不稳定等问题,文工业化生产。献[1-2]报道收率为65%左右;因此,我们通过选择.中国煤化工合适的溶剂、还原剂、脱水剂及改进工艺条件,使反.THCNM H G酸钠,亚硫酸氢收稿日期:005-03-04;修回8期:005-08-25基金项目:浙江省自然科学基金资助项目(M203115)作者简介:邱方利(1966-),男,高级工程师,主要从事化工产品和药品的工艺研究。比学世界2006年钠,高锰酸钾,磷酸，锌粉(细度≥300目),片碱等均酸镁后 ;再加入活性炭(8 g)和无水硫酸镁(10 g),在，为工业用。5~ 10C搅拌脱色1 h, 过滤,滤渣用适量乙酸乙酯洗检测仪器:WZZ-1数字熔点仪(上海物理光学仪涤。然后置于旋转蒸发器中,水浴真空蒸发,控制真器厂;Wates 600E高压液相色谱仪(美国Waters 公空度在-0.095 MPa以下,待有结晶析出,停止蒸司);日本岛津FT IR-8400傅里叶变换红外光谱仪;发,冷至10心以下，抽滤,真空干燥,得白色结晶NMR-200核磁共振波谱仪(美国瓦里安公司)。(N)(26.7 g,按I计收率84. 9%),mp 153.5~1.2 6,6-二溴青霉烷酸( I )的合成154.5C。文献报道10.4) ,mp 148~ 151C。在乙酸乙酯(180 ml,)中加人溴素(38 g,0.2371.5舒巴坦钠(V)mol),搅拌下用冰盐水冷至0C以下;再缓慢加人3白色结晶( N)(12 g,0.0515 mol)溶解于乙酸乙mol/L H,S02(7 mL) ,温度控制在5C以下;然后缓慢酯(80 mL)中,搅拌下,缓慢滴加异辛酸钠(10 g,均匀加入I (20 g,0.096 mol) ,控制温度为0C左右,0.0602 mol)与乙酸乙酯(100 mL)混合液,滴加完毕;加毕,缓慢加入亚硝酸钠(13 g,0. 188 mol), 控制温搅拌冷却至5C以下。待结晶完全,抽滤,晶体用少度为0C左右,加毕,维持1h。之后,用4 mol/L亚硫量的无水乙醇洗涤,真空干燥,得白色晶体V)(13.0酸氢钠滴加,至溶液颜色褪为无色,并用KI-淀粉液g,以W计,收率99.0%),质量符合文献[5]标准。检测终点。之后,静置15 min,分层;水层用乙酸乙2结果与讨论酯萃取(150 mLx3);合并有机层，再用饱和食盐水2.1制备(H)时,磷酸与高锰酸钾的量比对收率的洗涤( 100 mL x2),有机层(约为300 mL)待用。影响1.3 6,6-二溴青霉烷砜(M)的合成制备( M)时,文献报道[1,4]一般都采用高锰酸将上述有机相,先加人去离子水(120 mL)，搅钾 进行氧化反应,但反应的效果不理想;我们采用加拌,冷至5C以下,用4 mol/L 的NaOH调节pH=6,人磷酸后的混合氧化剂,取得较好的效果。为此,我控制温度5C以下,缓慢加人氧化剂:氧化剂为高锰们在使用相同的6,6-二溴青霉烷酸反应液的实验条酸钾(18.5 g,0.117 mol)与磷酸(11 g,0.112 mol)的件下,考察了不同的磷酸与高锰酸钾的量比对氧化混合物,过程维持温度5C以下,加毕,保持30 min。反应收率的影响,结果,见表1。之后,用3 mol/L 的HSO,调节pH=2.0,再缓慢加表1不同的磷酸 与高锰酸钾的量比对氧化反应收睾的影响人4mol/L的亚硫酸氢钠至高锰酸钾颜色褪去,在此n(HP0,):n(KMn0,)/摩尔比1:0.91:1.01:1.1.0期间保持pH=2.0,温度SC以下。反应结束,静置收率/%83.591.089.530 min,分层;水层用乙酸乙酯(150 mLx3)洗涤;合并有机层,再用饱和食盐水(100 mLx2)洗涤;上述从实验中可以看到,混合氧化剂的配比HPO,:有机层约为500mL.置于旋转蒸发器中,水浴真空蒸KMn0,以1:1为合适。发,控制真空度在-0.095 MPa以下，待有结晶析2.2不同还原剂对产率的影响出,停止蒸发,冷至10C以下,抽滤,真空干燥,得类在还原反应时,控制一定的反应条件,采用锌粉白色结晶(亚)(28.9g,按I计收率86. 1%)。NMR.替代钯碳加氢进行还原反应，并与铁粉还原进行比DMS0-d . sub.8( x 10~°):1.36(3H,s),1. 46(3H,s),较,得到不同的产品收率(见表2)。4.40(2H, dd),4. 24(1H,s),5. 18(1H, dd); IR: /赞2不同还原剂对反应收宰的关系cm~' ;3380, 1780, 1600。结构与文献报道[1]一致。还原剂锌粉钯碳加氢1.4舒巴坦酸(IN)的合成84.7.85.8将上述类白色结晶( H )加乙酸乙酯(450 mL),再加入去离子水(150 mL),搅拌用冰盐水冷到5C从表2可以看出,钯碳加氢进行还原反应可以以下,用4 mol/L的NaOH调节pH=6.0,然后再用3得到比较高的收率,但在实际反应过程中,存在稳定mol/L H,SO.调节pH =4,用锌粉(9 g,0. 161 mol)还性$中国煤化三平用铁粉还原收率原,过程中随时调节pH=4;反应结束,继续搅拌15较低二较稳定,大生产比min,再用3 mol/L,HSO,调节pH=2.0;静置分层，较适YHCNMHG水层用乙酸乙酯(150 mLx3)萃取,合并有机层,再2.3 还原中不同pH对反应收率的影响用饱和食盐水(100 mL x2)洗涤。上述有机层用无水硫酸镁(15 g)脱水,滤去硫还原,考察不同的pH值对反应收率的影响，结果如第2期化学世界101●表3。3结论表3还原中不同pH对反应收率的影响通过对合成工艺的改进,采用6~氨基青霉烷酸pH值3.03.54.0 4.55.0为原料,经过溴化,然后以1:1的磷酸与高锰酸钾进收率1%78.3 82.184.6 82.076.8行氧化,对氧化产物进行结晶;再在pH为4.0的条件下用锌粉还原,生成舒巴坦酸,最后合成舒巴坦.由表3可以得知,用锌粉还原应控制一定的pH钠,可大幅度提高收率,总收率达72.4% ,收率达到值,这样才能使还原达到最佳的效果。甚至超过文献报道值,品质符合药典标准;且易于操2.4 6,6-二溴 青霉烷砜( H )的结晶提纯作控制,具有工业化生产的应用前景。()在文献中[1-4]都是采用不结晶而直接进人下一步反应,由于反应过程中带人的杂质及副产参考文献:物较多,将影响还原反应，使收率下降，品质也较差,1] Shimabayashi Akihiro， et al. Process for producing得不到白色的产品,往往要进行重结晶才能得到白halogenated beta lactam compound [P]. US:6274 730,2001-色和高纯度的成品。8-14.我们采用了结晶提纯之后,就可以得到类白色[2]程宏辉,等 .舒巴坦钠合成工艺的研究[J].化工设计通晶体,再采用锌粉来代替钯碳加氢进行还原反应,使讯,2001 ,27(2):61-62.反应易于进行,并能够得到高收率和高品质的产品。3] Volkmann R A, Crroll R D, et al. Synthesis of Peicllamic2.5反应过程温 度的控制acid s, S-dioxide [J]. J Org Chem, 1982, 47 :344-3345.在重氮化时反应温度必须严格控制,低温有利[4] 杨晓,黄斌,等.青霉烷砜酸的合成[J].南京药学院学报, 1985,16(3):35-36.于重氮化反应的进行,减少副反应的产生,反应速度[5] United Stales Pharmacopeial Convention, Inc. United States快;在各步结晶中,都应该采用低温反应,既可以提harmacopoeia. Vol. 1 [M]. Board of Thustees Oficial,高反应的收率和产品品质,又可减少过程中溶剂乙2003. 1721-1722.酸乙酯的损失,降低生产成本。(上接第93页)合成及其电化学行为[J].化学试剂,000,22(4): 196-[1] 于海涛,邬 冰,高 颖,等.二茂铁的电化学合成197.[J].哈尔滨师范大学自然科学学报, 1997, 13(6):45-[8] 赵慧,郝向英,王喜贵.乙酰基二茂铁的循环伏安法研究[J].内蒙古石油化工,1999 ,25:35-36.[2]陈茜茹.一个新颖的二茂铁羧酸混配合物的制备、晶 [9] 于海涛,邬 冰,商 颖，等.二茂铁的电化学合成体结构及电化学性质研究[J].无机化学学报,2004,20[J] .哈尔滨师范大学自然科学学报, 1997, 13(6):45-(10)115-1158.[3] 李纲,候红卫,李林科,等.二茂铁单甲酸根桥联的[10] 李正西.二茂铁生产技术[J]化工时刊，199,(6):11-镧二案体的合成、晶体结构及电化学性质研究[J].化学学报,004,62(11):1060-1064[11] 孙学军,郁章玉,丁养军,等.二茂铁合成新方法的研[4] Wilkimson G, Rosenblum M, Whiting M C, et. al, The究[J]. 精细化工,0000 17( 10) :604-606.stnture of ion bifoetedie[]J] Am Chem Sco，[12] 邬冰,高颖,陆天虹.电化学 合成二茂铁的紫外可1952 ,74(8) :2125-2126.见光谱研究[] .哈尔滨师范大学自然科学学报,2001,[5] 陈灿辉,李 红,刘彩虹.二茂铁及其術生物修饰电极17(3)4447.的研究[J].电子器材,2004,27(3)522-526.[13] 马黎明,刘正禄.四步法电解合成二茂铁新工艺的研[6]陈灿辉,叶 华,李虹.二茂铁及其衍生物的电化学究[J].化学世界1994,(10) :549-552 .研究进展[J].化工时刊2004,18(10);1-4. .中国煤化工版)[M].北京:高等[7]王鹏,景晓燕,梅长松.一种w二茂铁羧酸的改进MYHCNMHG