聚乙二醇支载有机小分子合成的研究进展

现代生物医学进展 Progress in Modern biomedicine2006Vol.6No.9·107聚乙二醇支载有机小分子合成的研究进展窦丽芳蒋玲林梁波陕西师范大学陕西西安710062)摘要沐研究综述了聚乙二歐(PEG)载的有机小分子合成硏究的进展从PEG所支载的直链化合物包括胺化产物、酰胺化合物、硫脲及取代硫脲化合物、其他化合物从PEG所支载的杂环化合物包括单杂原子杂环、多杂原子杂环等两大方面分类讨论了所支载的有机小分子的合成方法在此基础上对聚乙二醇作为载体的研究前景进行了展望。关键词聚乙二醇皮载树脂图分类号0621.3X643.36文献标识码:ASynthesis advances in PEg Supported Organic Small MoleculesDOU Li-fang, JIANG Ling-lin LIANG BoShaanxi normal university Shanxi, X i' an, 710062)ABSTRACT: This research reviews synthesis advance in PEG supported organic small molecules, from PEG supported linear chain compound for example amines compound, amide compound, thiourea compound and substituted thiourea compound, other compound from PEG suprecycle compound for example single heterocycle compound, multiple heterocycle compound two aspects generalizes the synthesis methodof PEG supported organic small molecules and shows the future application and the development tendencyKey words: Pol( ethylene glycol ) Support Resin树脂支载的合成是组合化学研究领域內的一项主要技容易功能化且具有良好的溶解性能在合成肽、低聚核苷酸术,它已成为化学家合成大量有生物价值化合物的一种有效低聚糖这些重要的天然大分子方面均取得良好的效果。而人方法。不溶性树脂和可溶性树脂作为固相合成和液相合成的工合成的非天然生物分子具有与天然生物大分子相似的基本支载物在组合化学、有机合成、催化剂等领域均发挥了广泛骨架这些小分子所具有的亲脂性、芳香性、结构的多样性使的作用。尽管固相合成极为成功但由于反应条件的非均相得小分子的研究迅猛发展。近年来,有PEG支撑有机小分子性、非线性动力学行为、化学反应中反应位点分布与进攻的不的合成也有了大量的文献报道。均相。用可)性多聚载体替代不溶性的交联树脂反应条件1PEG支撑的非聚合型小分子直链产物与经典的有机化学反应条件相类似产品的纯化也可以利用11胺化产物大分子化合物易沉淀的性质这就是可溶性树脂支撑的液相发展有效的C-C链的形成方法是有机合成中重要的研合成既避免了固相合成中的难题,又保留了它的优点。1965究内容尤其是对于树脂支撑的合成策略而言。这个领域的年 Shemyakin等首次用M00的聚苯乙烯作为可溶性聚合研究主要集中在稳定的碳负离子和碳亲电试剂的反应物的载体成功的合成了Cy-Gly-Leu-Gly,总产率为65%Lamaty以亚胺1为例,在PG上发展了此方法K2CO3存在下此后越来越多的学者在这方面进行了研究。目前可溶性聚合反应得到烷基化产物2。在这里用的树脂是二羟基PEC200物支载的合成研究已成为国内外合成化学的研究热点之具有较高的负载能力而且发挥了相转移催化剂的作用。其合成反应见反应式1。可溶性树脂中用的最多的是聚乙二醇(PEG)聚乙二醇R'X, K2COCOORMeCNPrcCOOR反应式1Formula I基金项目陕西省自然科学基金研究计划项目(NO.2004B06)108·现代生物医学进展 Progress in Modern Biomedicine2006Vol.6No.9羟醛缩合反应是形成C-C链的又一种重要方法。1996年 Hegglin等在固相树脂支撑下完成了不对称的羟醛缩合反应1998年他们引入了含连接分子合成了手性的非外消旋的内酯。最近他们用MeO-PEG5000支撑的醛3与烯醇盐进行羟醛缩合反应裂解后得到醇40一PEG反应式2Cheng等通过四步反应以极高的纯度合成了亚胺二乙酸衍生物MeO..OHRNEO-PEG. OHPEGO2)R2CoOH, PyBOPD正EA反应式31.2酰胺化合物夏敏等用PEG4000作为可溶性载体将135三嗪连接在PEG上制备PEG支持的新型可溶性聚合物试剂。该试剂在N-甲基吗啉的作用下与对碘苯甲酸反应继而在PⅡ)CαⅠ)拱催仳下与端炔发生 Sonogashira偶联通过胺解得到炔基苯甲酰胺类化合物此反应在均相体系中进行不仅条件温和而且选择性较佳。NMMTHF rPEG-OHT孔PEGOPEG-0MMCH3 CN r. L10min=(CONHR,反应式4Han用MeO-PEG支载合成了具有杀菌作用的六种磺酰氨或胺,碱性条件下水解脲烷逹接体即可得到分析纯的产物经比较MeO-PEG支载时效果最好反应定量完成化学产率明显提高这为各种磺酰胺的大量制备提供了切实可行的方法。MeO-PEG-OH+cat DibutyltinlaurateMeO-PEG.OH2Cl2OCNSOnHRMeO-PEG-oHaN反应式5现代生物医学进展 Progress in Modern Biomedicine2006Vol,6No.9·10烷基得到了叔胺。该方法用弱碱性树脂作碱吸附 Hofmann消除反应中产生的IX便于分离纯化且对环境友好是一种绿色化学”合成方法。PEGPEG一〔 Exces)PEGCH2 CI2CHCl3PEG-ODMErtPEGOPEG--N- (Excess)+ R-N反应式6Scheme 61.3硫脲及取代脲化合物硫脲的结构往往具有抗肿瘤或溶栓等活性具有非凡的生物活性和广泛的应用前景化学界对其研究十分活跃。陈祖兴以草酰氯为连接分子在均相条件下采用不同的连接策略成功合成了N-对羟基苯甲酰基硫脲切断剂为6%的NH3OH过去的方法需加入相转移催化剂但在此过程中无需催化剂PEG既是载体又是一个合适的催化剂。aC=sNESCN人反应式7Scherne 7陈祖兴等人继上述工作后又作了进一步的工作用KO3作氧化剂支载合成了N-对羟基苯甲酰基-N芳基脲。NH人NRlR2KIoDMF-NR'R22.H+,o.rtHONHNR'R2反应式8Scheme 81.4其他化合物二芳基在各种各样的生物活性化合物中是一个重要的药效团。 Blether等第一次在PFG上完成了 Suzuki交叉偶联反应得到了取代的二芳基化合物库,也是PEG负载合成的直链型有机小分子。他们研究了一定分子量范围的PEG发现二羟基PEC60005110·现代生物医学进展 Progress in Modern Biomedicine2006Vol.6N.9-OHPd(PPh3)4. NazCO3 DMF. 1EtyN-MeOH(1: 4), 2dR=. CHO. Me反应式9Blaskovich和Kahn报道了PEG5000支撑的丙炔酸负离子7与14-已二烯醇在 LiHMDS的作用下发生加成反应得到的产物8可以继续进行环加成。OH HO-1Hex▲24 dinylMRO-PEG0MeO-PEG_OJug等通过两种途径得到PEG支载旳无痕迹连接基9而后利用 Raney Ni催化氢化脱硫而形成新的C-H键。比较而言Raney n催化氢化还原法解离更容易而且产率更高。随后他又探索了用KHsω把硫醚氧化为砜5%的Na-g实现还原切断不影响双键或羰基。NHLO-PEG-OMeBuy SnH, AIBNPhH reduκMeO-PEMeOH, EtoH反应式11Janda利用MeO-PEG-OH支载苯硫酚与二卤代烷作用并氧化得到1010可发生一系列烷基化反应解脱后得到烷基化产物MeO-PEG-sh+x(CH2)nXMeO-PEGo-s( CH2MoEG0—-ah2x现代生物医学进展 Progress in Modern biomedicine2006Ⅴol.6No.9·111Sauvagnat用PEG支载合成了a-取代的a-氨基酯在a-取代的反应中PEG既作为载体又作为相转移催化剂。五种卤代物在作为载体的PEG催化作用下化学产率可大365%-78%在这个例子中发现PEG作为载体后的相转移催化功能较MeOPEG弱但比季铵盐强。同时他们探索了该反应在无溶剂的条件下合成混合物13,混合物加热后熔融,因此12既是反应物又是溶剂。N:Meo- PeC—0MeO PEG11反应式13Scheme 132PEG支载的单杂原子杂环1992年配lman以不溶性树脂支载合成了苯并二氮杂环化合物自此引发了人们利用可溶性树脂合成类似的杂环化合物这种液相合成方法已日益成为合成杂环化合物的有效手段。Far用MeO-PEG支载合成了四种4-吡啶酮总产率48%-79%纯度高达91%-98%他研究发现由于反应条件限制只有伯胺与13反应所的烯胺14才可进一步反应得到吡啶酮而仲胺则不行NHRH3c ORNHMopUs人人MeO- PEGM心REGKCN, CH3OHac反应式14Molten引进了新的反应基团合成了一系列修饰化的PEG以PEG支载的亚胺为起始物用平行合成法经两步反应制备了13种β-内酰胺在酸或碱存在的饿甲醇溶液中可顺利地将产物解离下来。该方法具有较高的化学产率光学产率更是有所提高。Benaglia等用三辛胺代替三乙胺作为碱合成β-内酰胺,该方法产物易纯化且纯度相当高。M O-PEG反应式15最近 Reiser等在MeO-PEG500支持体上采用spli”合成法完成了a-氨基醇与醛的环合反应以良好的产率生成了1*-氧氮杂环庚烷-7-酮。在此反应中醛与活泼烯作用生成C-℃链的 baylis-lim沺反应是合成的关键步骤。在可濬性聚合物112·现代生物医学进展 Progress in Modern Biomedicine2006Vol.6N.9MOPIG.OcoclRNHAcCl, PyridineCH2ClX:CO3. CHICl2M.- PGoTutn·反应式16heme 162PEG支载的多杂原子杂环烯和炔的固相偶极环加成已有许多报道液相合成芳香族和非芳香族的五元杂环具有挑战性。最近Mre和Nris第一次报道了液相环加成反应。ⅣEG支载的炔15与糖类衍生的伯叠氮化合物16a-16c顺利进行液相13-偶极环加成反应得到PEG支载的区域异构123-三唑化学产率达23%-86%。此外利用PEG作可溶性聚合物载体引入无痕迹连接基合成了35吡唑二酮等五元杂环化合物。MeO-PEGRN3, Toluene MeO-peg反应式王彦广等用PEG4000作载体通过13-偶极环加成以很高的产率和纯度合成了一系列12A-二唑这个研究也是卓有成效RXMeO. PEG-OM:O- PEG oNaHg.NaHPO4RINHNHR2KHSO5 MeO. pegoR反应式18探索合成具有可变点的新分子骨架在组合化学领域具有关键性作用。Yo0m等用MeO-PEC5000支载合成了一系列3-氨基咪唑啉-2A-二酮。它具有刚性的五元杂环结构R;和R’为两个可变点分别通过17a,7b引入。17a为氨基酸异氰酸酯,l6b现代生物医学进展 Progress in Modern Biomedicine2006Vol.69·113MeO-PENH16a, Et3NMeO-PEG-OCOOBerR1. TFAMeO-PEG-ONHITFA, CHaCI2a- Rnr一NHR2OCNCOOBu' H2NBocR217反应式19总之由于PEG这种可溶性聚合物兼具经典液相和固相反应[7] Reggelin M, Brenig V. Towards polyketide libraries: Iterative, asmme的优点不仅在肽、低聚核苷酸、低聚糖的合成中可广泛应用rie aldol reactions on a solid support[ J ] Tetrahedron Lett, 1996,37在有机小分子的合成方面也越来越显示出较大的应用价值,6851-6852已成为国内外合成化学的研究热点之一,但其不足之处是支[8] Reggelin M, Brenig V,ZrC. Asymmetric aldol reactions on a soluble载容量低增加了成本。最近,种新型的PEG负载树状化合polymeric support[ J ]. Org Lett 2000 2 531-533物引起了化学家们的极大研究兴趣。树状化合物以其独特的[9]hgs, Comer DD, Myers PL,etal. Liquid phase parallel synthesisof iminodiacetic acid derivatives[J]. Tetrahedron Lett, 1999 40: 8975分子大小、三维形状、拓扑性质和低分散度通过合成一定代数的树状化合物可有效提高表面功能基含量如聚乙二醇支[101mnH, Wolfe MM,Bmr5J1. Natl Acad Sci U.s.A,19502载的三嗪_二胺类树状化合物使得PEG支载的容量增加了5倍。聚乙二醇支载小分子还可以把它的许多优良性质也随[1] Chen Z, Yang G, Zhang Z,tl. Synthesis of a library of n- ydroxy之转移到结合物中使该聚合物具有优异的生物相容性在体benzoylthiourea using a poly( ethylene glycol )support[ J ]. Synthesis内能溶于组织液中,能被机体迅速排出体外而不产生任何毒2001,10:1483-1486副作用因此它在医学上的应用受到了广泛的重视。在聚乙[12] Getman G A, Heintz R M. Discovery of a novel class of potent hiv-1二醇作载体的应用中,端基起着决定性的作用,在实际应用protease inhibitors containing the (r)-( hydroxyethyl )urea isostere中聚乙二醇的高分子链端不仅仅局限于羟基,其他反应性更[J]. I Med Chen,199336288-291强的功能化基团如对甲苯磺酸酯基、氨基、羧基、醛基等亦可[13] Jung K w, Zhao X, Janda K D. A linker that allows efficient formation被引入到聚乙二醇链的两端这些功能化基团的引入扩大了of aliphatic C-H bonds on polymeric supports[ J 1. Tetrahedron Lett聚乙二醇的应用范團使它作为载体有了更广泛的应用前景1996376491-649414] Lin X F, Zhang J, Wang Y G. Parallel synthesis of 4, 5-dihydro-I参考文献2, 4-oxadiazoles using soluble polymer support J ]. Tetrahedron Lett[1] Merrifield R B. Solid phase peptide synthesis. I The synthesis of a te-00344A113-4115trapeptid J ] J Am Chem Soc, 1963 85 2149-2154[ 15] Far A R, Tidwell T T. Incorporation of chromium aminocarbene com-[2] Blettner C G, Koenig W A, Stenzel W, et al. Pol ethylene glycolplex-derived amino acids into soluble poly( ethylene glycol )- PEGsupported liquid-phase synthesis of biaryl J ]. Synlett, 1998 295supportde peptide J]. J Org Chem 1995 60 5831-58316] Yoon J, Cho C W, Han H, et al. Solution and soluble polymer synth[3] Cheng J F, Mjalli MM. Solid-phase synthesis of isoxazoline J].Te-sis of 3- aminoimidazoline-2, 4- diones[J ]. 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