氯沙坦的合成

Chinese Jourmal of New Drugs 2006 , Vol.15 No. 22中国新药杂志2006年第15卷第22期氯沙坦的合成汤莉',蒋青峰',曲彩红2(1南方医科大学南方医院药学部,广州510515;2 中山大学附属第三医院药剂科,广州510630)[摘要]目的:探索氯沙坦新的合成方法。 方法:以戊腈为原料,经3步反应制备中间体4,以2-氟基-4'.甲基联苯为原料,经3步反应制备中间体8。中间体4与8经N-烷基化反应、还原反应、脱三苯甲基合成了目标化合物氯沙坦。结果:目标物经红外光谱、核磁共振氢谱、质谱和元素分析确证其化学结构,以戊腈计总收率达51. 8%。结论:该方法原料易得,操作简便,易于工业化生产。[关键词]氯沙坦;血管紧张素II;药物合成 .[中图分类号] R916. 42;R972. 4[文献标识码] A[文章编号] 1003 -3734(2006)22 - 1948 -03Synthesis of losartanYANG Li' ,JIANG Qing-feng' ,QU Cai-hong2(1 Department of Pharmacy, Nanfang Hospital, Nanfang Medical University,Guangzhou 510515，China; 2 Department of Pharmacy, The Third Hospital ofSun Yat-sen University, Cuangzhou 510630, China)[ Abstract] Objective: To simplify a synthetic procedure of losartan. Methods: An intermediate2-butyl-4(5 )-chloroimidazole-5(4)-carboxaldehyde (4) was prepared from pentanitrile via a three-stepprocess. Additional intermediate N-( triphenylmethyl ) -5-[ 4'-( bromomethyl) biphenyl-2-yI ] tetrazole(8) was obtained from 2-cyano 4'-methyl-biphenyl via a three-step process. The target product losartanwas synthesized by the combination of compound 4 to compound 8 via steps including N-alkylation, reduction and detritylation. Results: Chemical structures of intermediate and target products were verifiedby IR, 'HNMR, MS and EI. The total yield of the target product was 51. 8% ( calculating from pentani-trile). Conclusion: This synthetic procedure with accessible starting materials and easily manipulation isworthy for the further pilot manufacture.[ Key words ] losartan; angiotensin I ; drug synthesis氯沙坦( losartan)化学名为2-丁基-4-氯-5-(羟甲等特点而广泛应用于临床"。据文献[2-01报道及结基)-1-[2*-(1H-四氮唑-5-)联苯基-4-]甲基咪唑,是第合国内原料供应情况,我们以戊腈(1)为原料,通过对1个上市的非肽类血管紧张素I受体阻滞剂，因其作氯沙坦合成中间步骤的研究和改进,合成了目标化合用广泛,降压作用显著，对肾功能影响小及服用方便物氯沙坦,其反应路线见图1。plHNtCH(CH2hCN-CHOHIC + CH.cr)CoCHHNCHCOHCH.N . Ch.ch)C- N.:coo .POCL_OMF. CHCHhCH.CHHsC:NHC、H.CNa 1- CPh,1. EtN-HCI.DMFNBS.VAZOX.CCL ，2 NanN,HCl2 Ph.CC,nHexaneCH:(CH)5-CH.OHCH2OH1. Bu,NBrNOH.CcHsHC中国煤化工2. NaBH。YHCNMHG910图1氯沙坦的 合成路线一1948 一Chinese Joumal of New Drugs 2006 . Vol.15 No. 22中国新药杂志2006年第15卷第22期合成实验部分取化合物6溶于200 mL丙酮溶液中,加入熔点用毛细管法测定,温度未经校正。红外光3.8g NaOH(95 mmol),搅拌,1 h后加入50 mL水谱用Nicolet Impact 410型红外光谱测定仪测定，和100 mL正己烷,再分批加入三苯基氯甲烷KBr压片。核磁共振氢谱用BrukerACF一300MHz(25. 7 g,92 mmol) ,控温30 C反应4h。反应液冷至型核磁共振仪测定,TMS为内标。质谱用Nicolet-5 C ,过滤,滤饼水洗至中性,正已烷润洗,真空干燥，FTMS 2000型质谱仪测定。元素分析用vario EL得化合物7,称重41.3g,收率96% ,mp:167 ~ 169 C。CHNS-0元素分析仪测定。6 1.三苯甲基-5-(4'-溴甲基联苯基-2-)四氮唑(8)11-甲 氧基-1-亚胺戊烷(2)的合成的合成50 g戊腈(0.6 mol)溶于30 mL甲醇中,搅拌下冷取31. 0g化合物7(65 mmol) ,12.0g N-澳-丁二至0C。通人氯化氢气体于10 C条件下反应6.5 h,酰亚胺(67.5 mmol) 和2.0 g偶氮二异丁腈(12保持此温度继续反应2h,得浅黄色黏稠状液体2。mmol)加入到450 mL四氯化碳中,加热溶解后,回2 N,羧甲基戊脒(3) 的合成.流反应3h,冷至40 C过滤,滤液减压蒸干得淡黄色取43g甘氦酸(0.57 mol)溶于280 g 25%甲醇固体,加人冷乙醚研磨,冷至0~5 C,过滤，干燥得钠(1.3 mol)溶液中,搅拌下冷至0C。将2滴加到34g化合物8,收率94% ,mp:138 ~ 140 C。上述溶液中,搅拌并控制温度5 C以下,滴毕用7 2-丁基-4-氯-5-羟甲基-1-[2'-(1-三苯甲基-四氮25%甲醇钠调pH至9.5。5 C保温2h后,升温至唑基-5-)联苯基-4-]甲基眯唑(9)的合成30 C继续反应18 h,减压蒸馏除去甲醇。加人甲取4%的NaOH水溶液100mL加人到240mL苯,抽滤，干燥得白色固体3,称重71.1 g,收率苯中,搅拌,依次加入2.5g四丁基溴化铵,7.8g化79% , mp:198.5 ~201 C。合物4(42mmol),28g化合物8(44.84mmol),控温32-丁 基-4-氯-5~羰基咪唑(4)的合成和精制30 C搅拌24h。用水(50 mLx2)洗涤,收集有机取123g三氯氧磷(0.81 mol)溶于甲苯中,搅拌层,加入2.5g硼氢化钠(66 mmol),升温至40C,滴下冷至0 C。分批加人105.4 g化合物3(0.67加12.6mL甲醇,滴毕反应5h。用水(50 mL x2)洗mol),控制反应10 C以下,30 min后升温至80 C。涤,分离有机层,蒸去苯后加人100 mL乙酸乙酯,回滴加58g二甲基甲酰胺( DMF,0.79 mol),滴毕,搅流重结晶,冷却过滤，干燥得白色固体粉末9,称重拌,回流2h,反应液倾入冰水中,用40% NaOH溶23 g,收率94% ,mp:167 ~ 169 C。液调pH至1.5。二氯乙烷提取(400 mLx2),有机8氯沙坦(10)的合成层用饱和氯化钠溶液洗,无水硫酸钠干燥。减压蒸氮气保护下,取9.2g化合物9(14 mmol)溶于去溶剂后,加入16.7%焦亚硫酸钠水溶液375m[,21mL甲醇中,搅拌,冷至5C,加入7mL3.4mol-L"'控温65 C ,搅拌反应8h后,加人10 mL醋酸,活性炭的盐酸,控温10~20 C下搅拌反应3 h后,加入脱色，滤过,滤液用40% NaOH 溶液调pH至8.5,室5mL甲醇,30C保温1h,10mol.L-'氢氧化钠溶液.温析晶,过滤得黄色固体(化合物4粗品129.8g)。调pH至13。减压蒸去甲醇,加入30mL水和14mL.用异丙醇-水混合溶剂重结晶,活性炭脱色,得黄白苯,搅拌,分层,去除甲苯,水相经甲苯洗涤后,加人色固体111.3g,收率78.9% ,mp:92 ~93 C。12 mL乙酸乙酯和1.3 mL乙酸,搅拌1 h后,放置冷45-(4'-甲基-联苯基-2-) 四氮唑(6)的合成和精制却过夜,过滤,滤饼水洗,抽干后加入到40mL乙酸乙在氮气保护下,取21.4 g 2-氰基-4"-甲基联苯酯中,搅拌30 min,抽滤,滤饼真空干燥得化合物10,(111mmol)和20.0g三乙胺盐酸盐(145mmol)溶称重5.18g,收率88. 5% ,mp:183 ~ 184 C。' H-NMR于50mLDMF溶液中，搅拌,加入9.3g叠氮化钠，(DMSO-d6)8:7.48 ~ 7. 80(m,4H),7. 08(d,2H),加热回流反应24h后,降温至90 C ,滴加70 C的水7.04(d,2H),5. 24(s,2H),4.34(s,2H),2.50(t,100 mL,滴毕,冷却至40 ~45 C ,2 mol.L-'盐酸调pH2H),1.47(m.2H).1.26(m.2H),0.81(t,3H)。至2-3。冷至10 C,过滤，滤饼水洗至中性,真空干FAB中国煤化工234, 392, 330。IR燥,得茶色固体。甲苯重结晶,活性炭脱色,得灰白色(KBHCNMHG81,1603.74。元素固体6,称重23 g,收率87% ,mp:145~148 C。分析(C22 H23 CIN。O),理论值(实测值,%):C 62.495 1-三苯甲基-5-(4'-甲基-联苯基-2-)四氮唑(7)的(62. 52),H5. 44(5.66) ,Cl 8.40(8. 20)。- 1949 一Chinese Journal of New Drues 2006 ,Vol.15 No. 22中国新药杂志2006年第15卷第22期易于工业化生产。讨论[作者简介]杨莉(1975-)女,硕士,主管药师,主要从事有关化合物4的合成,徐进宜等[7]报道,以戊晴新药研究开发工作。联系电话:(020)62787236 , E mail:nfy-为原料合成亚氨酯(1)后,与液氨在加热加压条件ang@ 126. com。下反应,产物与二羟丙酮缩合,再经卤代、氧化共5[参考文献]步反应合成4。用氨气代替液氨,改用甲醇为溶剂，使得中间产物2-丁基-5(4)-(羟甲基)咪唑的收率[1] LOA L, WAGSLAFF」. Anlona, losartan plasinm; a review ofits pharmacology , elinical eficacy and tlerabilily in the manage-有所提高。考虑到亚氨酯极易吸潮,再与氨反应生ment of hypertension[J]. Drugs, 1995, 51(6) :820 - 824.成氯化铵给后处理带来不便,通过摸索，实验中合成[2] STEPHEN PW, PANCRAS cw, Y00 SE, et al. A convenient亚氨酯后,不需分离纯化直接进入下一-步反应,且用synthesis of 2-buty)-4(5) -chloro-1 H-imidazole-5(4) -carbox-alde-hyde[J]. Synth Commun, 1992 ,22(20) :2971 -2977.甘氨酸代替二羟基丙酮直接与亚氨酯反应生成化合3] DIAHE HB, DAVID TC, WILLIAM AP, et al. preparation of A物3,后者与三氯氧磷于DMF中反应直接得到化合modet system for a constrained angiotensin I receptor antagonist物4。反应步骤也由原来的5步反应缩短为3步，[J]. Heterocycles, 1993 ,35(1):121 - 123.收率也提高到62. 3%。4] RONALD KR, WILIAM VM, ANDREW TW, et al. Synthesis ofnonpeplide angiotensin I receptor antagonist[J].J Org Chem,文献[5]报道,以2-氰基-4-甲基联苯与三甲基1993 ,58( 19) :5023 -5024氯化锡-叠氮钠或三丁基氯化锡-叠氮钠反应,二甲5] Smithkline Beecham Corporation. Imidazolyl-alkenoie acids: EP ,苯作溶剂,再用三苯甲基保护制得化合物7。本实0403159A2[P]. 1990-12-19.验用DMF作溶剂,三乙胺盐酸盐催化条件下，先制[6] Imperial Chemical Industries PLC. Manufacturing proces: EP,047095A[P]. 1992-12-02.备化合物6,再和三苯基氯甲烷反应制备7。反应收[7] 徐进宜,赵胜宝,吳晓明, 等.新型降压药氯沙坦的合成[J].中率由原来的63%提高到83. 5%。国药物化学杂志,1998 ,8(4) :271 - 276.本研究中采用的合成工艺路线步骤较少,原料价廉易得,成本低。且操作相对简单,无高温高压，编辑:王宇梅/接曼日期:2006-01 -04石杉碱甲鼻用原位凝胶喷雾剂的制备及稳定性研究*陶涛,岳鹏,赵雁,张春娜,陈庆华(.上海医药工业研究院,上海200437)[摘要] 目的:开发石杉碱甲经鼻脑靶向给药系统。方法:制备了石杉碱甲溶液、环糊精包合物、微乳、嵌断共聚物纳米粒和原位凝胶5种剂型,通过考察各剂型的纤毛毒性和体外透牛嗅黏膜扩散特性,选择原位凝胶为最佳剂型。以每喷主药含量、黏度、渗透压、粒径和体外释药特性等为考察指标筛选出原位凝胶喷雾剂的优化处方,并对其进行了稳定性研究。结果:以优化处方制备的喷雾剂,加速试验和长期留样试验6个月,内容物性状、pH值、黏度、粒径、渗透压、有关物质、含量和每喷含量无明显变化。结论:石杉碱甲鼻用原位凝胶喷雾剂制备工艺筒便,制剂稳定,纤毛毒性低,药物透牛嗅黏膜扩散快而完全,适宜开发为经鼻脑靶向给药系统。[关键词]石杉碱甲;原位凝胶;喷雾剂;制备;稳定性[中图分类号] R943. 44;R971[文献标识码] A [文章编号] 1003 -3734(2006)22 - 1950 -05Preparation and stability studies of huperzine A nasal in situ gel sprayTAO Tao, YUE Peng, ZHAO Yan ,ZHANG中国煤化工(Shanghai Institute of Pharmaceutical IndustrHCNMHG[Abstract] Objective: To develop huperine A intranasal brain targeting drug delivery system.●基金项目:国家高技术研究发展计划2004AA273150)- 1950