巴洛沙星的合成

中国医药工业杂志Chinese Journal of Pharmaceuticals 2004, 35(7)●385.a合成药物与中间体巴洛沙星的合成刘明亮，刘秉全，孙兰英，郭慧元*(中国医学科学院、中国协和医科大学医药生物技术研究所，北京1000)摘要: 1.环丙基6,7-二氟-1.4-二氢8-甲氟基4氧代喹啉-3-羧酸乙酯在乙酐中与硼酸整合后与3-甲胺基哌啶缩合，再经水解得到氟喹诺酮类抗菌药巴洛沙星，总收率74.4%。其合成关键中间体3-甲胺基哌啶可用丁内酯经胺解、 水解、酯化、与澳乙酸乙酯缩合、环合、酯水解并脱羧、还原胺化和氢解脱苄基等反应得到，收率11.5%。关键词:巴洛沙星:氟喹诺酮:抗菌药; 3- 甲胺基哌啶;合成中图分类号: R978.1 +9文献标识码: A文章编号: 1001-8255 (2004)07-0385-04巴洛沙星(balofloxacin, 1)， 化学名为1-环丙1，总收率74.4%(图1)。基6-氟-1,4二氢-8-甲氧基-7- (3-甲胺基-1-哌啶基)-能否降低关键中间体5的成本将决定1的市场前4-氧代-3-喹啉羧酸，系由日本中外制药株式会社与景。目前未见有关5的合成报道，本文综合相关文韩国Choongwae公司共同开发的氟喹诺酮类抗菌药，献9-~1，以r丁内酯(6)为原料，经苄胺胺解、水于2002年年末首次在韩国上市，药用为二水合物"。解、酯化、与溴乙酸乙酯缩合、环合、酯水解并脱羧、本品对耐甲氧西林金葡菌等G+菌的体外活性明显优还原胺化和氢解脱苄基等8步反应制得5,并进行了于环丙沙星(ciprofloxacin)或氧氟沙星(ofloxacin) ,工艺改进。文献91用6和苄胺反应后减压收集130~与托氟沙星(tosufloxacin)和司帕沙星(sparfloxacin)140'C/0.13kPa馏分，得到油状7。本文反应后减压类似2，且光毒性低B，临床用于治疗由细菌引起蒸除过量苄胺，直接进行下步水解开环。文献!0用的各系统感染。甲醇.乙醚重结晶8粗品，本文改用异丙醇，两步1的合成按国内已有商品供应的不同喹诺酮中间收率.与文献9.101持平。制备11时，文献10在反应完体可分为两类: (1)以 1-环丙基-6,7,8-三氟-1,4-二全后加入乙醚和少量冰，先用盐酸酸化，再用饱和氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯为原料，依次经酯基胺NaHCO3溶液调至碱性，分出有机层，经水洗、无解、与3-甲胺基哌啶(5)缩合、8- 位甲氧基化和酰水Na2SO4干燥后减压蒸除溶剂，残余物溶于等当量胺水解等4步反应制得1,总收率22.9%41: (2) 以的盐酸-乙醇溶液后蒸干得到。本文在反应后加入1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代喹啉-环己烷和水，不经酸化和调碱性的步骤，直接分出3-羧酸乙酯(2)为原料，水解生成相应的羧酸I51后有机层，再按文献0操作得到11。制备5时，本文与5缩合得1，总收率42.2%161。前法步骤较多，先按文献111制得粗品13，不经精制，直接氢解脱总收率偏低;本文以后法为基础并进行了工艺改苄基制得。改进后5的收率11.5%(图1)。进。鉴于羧酸与2-甲基哌嗪直接缩合制备加替沙星实验部分(gatifloxacin)的收率仅19.4%m，而采用先螯合再缩合的收率可达72.2%间，故本文先将2在乙酐中与Reichart 型熔点测定仪(Austria公司)，温度计未校正;硼酸螯合成318)后再与5缩合，最后水解去整合制得Autospe Utima-TOF型质谱仪:岛津LC-10AV型高效液相色谱仪; 1108 型元素分析仪: Impact- 400型傅里叶红外光谱仪:岛津UV-2201型紫外分光光度计: Inova 500型核磁共振收穗日期: 2004-03-04作者简介:刘明亮(1964)，男， 硕士，从事喹诺酮类抗菌药的研发。仪，内标TMS。郭慧元(1940)，男，研究员，博士生导师， 从事喹诺酮1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-甲氧基.4-氧代类抗菌药的研发。Tel: 010-63165280喹中国煤化工硼(3)E-mail: lmllyx@ yahoo.com.cnTYHCNMHG和Ac2O (50ml,●386.中国医药工业杂志Chinese Jounal of Paracuticals 2004. 35(⑦)B(OAc)0, CO2HF.~o●2H2OD)OHAeOOMe)2)HO0'NHMe1CO2H_CO2EtBnNH2NHBn.HCl 5093NHBn. HCIEtOH9BrCH.COzELCO2EtNBOELNBrEtO2C-NBn-HCI HCI,:CO2EtMeHNMeH)NBn. HCI-H2O PIO些MeNH:H2NH1:图1 1的合成路线0.53mol)于110~120C搅拌1.5h后，加入HOAc物与滤饼合并，用乙醇重结晶，得白色片状结晶9(50ml)，同温搅拌1.5h.降至80'C，加入2(32.3g,(29.43g，87.9%)， mp 154~ 156C (文献川: mp0.1mol,浙江新昌制药股份有限公司提供)，同温156C)。搅拌反应5h。降至室温，减压蒸至剩约1/3体积。r(N_苄基-N-乙氧羰基甲基)氨基丁酸乙酯(10)充分搅拌下，将残余液缓慢倾入冰水(IL)中，继续9(20.60g，0.08mol)、 无水K:CO3(12.15g,搅拌0.5h。过滤，滤饼依次用大量水和适量乙醇0.09mol)、BrCH2CO2Et (20.04g，0.12mol) 和无水洗，室温减压干燥过夜，得白色固体3(40.6g,乙醇(200ml)回流反应30h。降至室温，滤除无机95.9%)，mp 114~116C(文献(8: 95.1%，mp盐，减压蒸除溶剂，得无色10粗品，无需精制，直113~117C)。接进行下步反应。N-苄基-2-吡咯烷酮(7)N-苄基4乙氧羰基-3-哌啶酮盐酸盐(11)6(34.44g，0.40mol) 和苄胺(47.15g, 0.44mol)如上所得10、无水甲苯(50ml)和NaOEt(5.51g,于280"C反应4h,减压蒸除过量苄胺，得浅棕色油0.08mol)，回流反应1.5h，降至室温，加入环已状7粗品，无需精制，直接进行下步反应。烷(100m1)和水(5ml),充分搅拌，分出有机层，r苄胺基丁酸盐酸盐(8)经水洗、无水Na2SO4干燥，过滤后减压蒸除溶剂，如上所得7中加入浓盐酸(30ml),回流16h(前残余物溶于乙醇(40ml)和浓盐酸(10ml)的混合液，10h通HCl)，减压蒸干，残余物中加入丙酮(20ml) , .减压蒸干，残余物千燥，得类白色固体11(11.64g,研磨固化后用异丙醇重结晶，得类白色固体848.9%，以9计)，mp159~162°C(文献10): mp(41.49g，45.2%， 以6计), mp 167~170C[文162~164C)。献910: 44.8%(以6计)，mp 168~169C].N-苄基-3-哌啶酮盐酸盐- -水合物(12)y苄胺基丁酸乙酯盐酸盐(9)11(14.88g，0.05mol) 溶于4mol/L盐酸溶液8(29.84g, 0.13mol) 溶于无水乙醇(250ml)，室(50ml)，回流反应3h,减压蒸干，残余物用丙酮温搅拌^下滴加SOCl2(19.0ml, 0.26mol), 滴毕回流反研中国煤化工g，83.4%)，mp应5h，降至室温，过滤，滤液减压蒸干后所得残余TYHCNMHG170C)。中国医药工业杂志Chinese Jourmal of Pharmaceuticals 2004, 35(⑦).387.N-苄基-3-甲胺基哌啶(13)致谢:元素分析由国家生物药学分析中心测定:PiO2(0.05g)的无水乙醇(10ml)悬浮液于240kPa 'HNMR、 PCNMR、MS由国家药物及代谢产物分析研究中氢压下振荡1h,加12(2.44g，0.01mmol) 和25%~心测定: IR 由中国医学科学院药物研究所分析室测定: UV30%CH3NH2的乙醇溶液(3.5ml, 0.028 ~0.034mol) ,由本所分析室测定。于380kPa氢压下振荡2.5h,滤除催化剂，减压蒸干，得浅棕色油状13粗品，无需精制，直接进行参考文献:下步反应。[1] 廖斌丛欣,廖清江2002年世界.上市的新药[D].药学3.甲胺基哌啶(5)进展, 2003, 27(3): 190-193.如上所得13溶于无水甲醇(20ml)，加入5%PdC[2] Nakane T, Nakajima C, Mitsuhashi S. In vitro antibacterialactivity of balofloxacin[J]. Nippon Kagaku Ryoho Gakkai(0.8g)，于60'C/3.5MPa下氢化4h,滤除催化剂，Zasshi, 1995, 43(S-5): 1-9.减压蒸干，残余物溶于乙腈(5ml)，回流搅拌下滴加[3] Marutani K, Matsumoto M, Otable Y, et al. Reduced乙酸乙酯至稍显浑浊,降至室温,冰箱放置过夜,过phototoxicity of a fluoroquinolone antibacterial agent with a滤，滤饼用乙酸乙酯洗，干燥得白色固体5(0.81g,methoxy group at the 8 position in mice iradiated with long-71.1%，以12计)，mp 191~193C。'HNMRwavelength UV light[J]. Antimicrob Agents Chemother, 1993,37 (10): 217-2223.(DMSO)8: 1.61~2.13(4H, m, 4,5-H), 2.57(3H, s,CH3), 2.79~3.55 (5H, m, 2,3,6-H), 9.46(2H, br, NH)。[4] Shimizu H, Fujimura Y, Miura Y. Process for producingquinolonecarboxylic acid derivative[P]. WO: 9322308, 1993-FAB-MS (m/z): 115(M*+H)。纯度99.2% (GC法)。1-11.(CA 1994, 120: 163997r)1-环丙基-6-氟-1,4-二氢-8-甲氧基-7-(3-甲胺[5] Masuzawa K, Suzue s, Hirai K, et al. Preparaton of 8-基哌啶-1-基) -4.氧代喹啉-3-羧酸根-0*,04.二乙酸alkoxyqinolonecartboxylie acids as antibacterials with selec-根合硼(4)tive toxicity[P]. EP: 230295, 1987-07-29. (CA 1988, 108:如前所得3(4.23g，0.01mol)、 5(1.71g,75230g)0.02mol)、三乙胺(7ml)和乙腈(20ml)于50C搅拌[6] Ataka K, Oku M, Kono M, et al. Preparaton of 7-amino-4-quinolonecarboxylic acids [P]. JIP: 06157464, 1994-06-03. (CA反应10h,减压蒸千溶剂，得浅黄色4粗品(5.41g),1994, 121: 230674u)直接进行下步反应。[7] Iwata M, Kimura T, Fujiwara Y, et al. Preparation of巴洛沙星二水合物(1二水合物)如.上所得4中加入6%NaOH水溶液(33ml),于bactericides[P]. EP: 241206, 1987-10-14. (CA 1989, 110:80C搅拌反应2h，降至室温，滤除少量不溶物，135095v)滤液用10%盐酸调至pH8，室温搅拌3h,冰箱冷[8] Takagi N, Fubasami H, Matsukubo H. (6,7-Substituted-8-藏过夜。过滤，滤饼溶于5%HOAc水溶液(40m),alkoxy- l-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo 3-quinoline-carboxylie acid 0*,0) bis (acyloxy-O) borates and the salts滤除少量不溶物，滤液用15%NaOH水溶液调至thereof, and methods for their manufacture[P]. EP: 464823,pH8，冰箱冷藏过夜。过滤，滤饼用水充分洗涤，于1992-01-08. (CA 1992, 116: 152003e)60"C减压干燥12h,得白色粉末状固体1二水合物[9] Spath E, Lintner J. Ober die bildung von lactanen aus lactonen(3.30g，77.6%， 以3计)，mp 121~123C(文[J]. 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Us: 3980788,和IBCNMR结构确证。中国煤化工YHCNMHG●388.中国医药工业杂志Chinese Jounal of Pacuicals 2004. 35()头孢丙烯的合成肖涛|,张孝清2，曹芳}，田春梅’，王锦堂'(1.南京工业大学理学院应用化学系，江苏南京20002.南京医科大学基础医学院，江苏南京210029;3.南京华威医药科技开发有限公司，江苏南京210036)摘要:以7-苯乙酰胺基-3-氯甲基-3-头孢烯4羧酸二苯甲酯为起始原料，经7-位酰胺基水解、在DCC作用下与侧链D.2-叔丁氧羰基氨基2.(4.经苯基)乙酸缩合、3- 位氯甲基置换为碘甲基后与三苯勝成内锦盐，与乙醛进行Witi反应在3-位形成丙烯基，最后在三氟乙酸作用下脱去7-位侧链氨基和4位羧基的保护基制得头孢丙烯，总收率16.4%。关键词:头孢丙烯: 7-苯乙酰胺基-3-氯甲基-3-头孢烯-4羧酸二苯甲酯:抗生素:合成中團分类号: R978.1+1文献标识码: A文章编号: 1001-8255 (00)07-0388-03头孢丙烯(efrozil, 1),化学名为(6R,7R)-7-文献(4~7], 以7-苯乙酰胺基-3-氯甲基-3-头孢烯4[(2R)-氨基(4_羟苯基)乙酰胺基]-8-氧代-3-(1-丙烯羧酸二苯甲酯(GCLH，2)为原料，7-位酰胺基水基)-5-硫代-1氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸,药解后，在DCC作用下与侧链D-2-叔丁氧羰基氨基-用为-一水合物，是美国百时美施贵宝公司研制的头2- (4-羟苯基)乙酸(10)缩合得4，用NaI将3-位氯孢菌素类广谱抗菌药，对G+、G-菌和厌氧菌的抗甲基置换为碘甲 基后与三苯膦成内鑰盐6, 6与乙醛菌活性均很强，对G+菌活性尤为突出。1991 年12进行Wittig反应在3-位形成丙烯基，最后在三氟乙月获FDA批准上市，临床用于敏感菌所致的轻、中酸作用下脱去7-位侧链氨基和4-位羧基的保护基得度感染，包括上、下呼吸道感染,以及皮肤和皮肤软1(图1)，总收率16.4%。组织感染。目前国内仅有中美上海施贵宝制药有限10的合成可参考文献(9!。以氯甲酸对硝基苯酯公司进口原料生产的制剂。(8)与叔丁醇酯化形成活性酯后，用以保护D-对羟本品可以头孢母核为起始原料，3- 位引入丙烯基苯甘氨酸的氨基得到(图2)，收率52%。基、7-位脱保护基后引入侧链，最后水解制得0~7;实验部分也有文献[8)报道通过青霉素的衍生物丙二烯氮杂环丁酮与(Z)-丙烯基有机铜试剂成头孢环，在3- 位引RY-2型熔点仪，温度计未校正: Nicolet 170SX型傅里入(Z)-丙烯基后再引入7-位侧链的方法。本文参考叶红外光谱仪: Foss Heraeus 型元素分析仪; JMS-D300 型质谱仪: Bruker AM-500MHz型核磁共振仪。收稿日期: 2003-03-24作者简介:肖涛(1968)， 男，讲师，博士研究生，专业方向:2(工业品，浙江永宁制药厂): 8、 D- 对羟基苯甘氨酸有机化学的教学，新药及中间体的研究开发。(工业品，南京惠尔精细化学品有限公司);其它试剂均为分Tel: 025-865540010 X 8005析纯。E-mail; xiaotao@ jlonline.comSynthesis of BalofloxacinLIU Ming-Liang, LIU Bing-Quan, SUN Lan Ying, GUO Hui- Yuan*Institute of Medicinal Biotechnology, Chinese Academy of Medical Sciences, Peking Union Medical College, Beijing 100050)ABSTRACT: Balofloxacin was synthesized from ethyl 1-cyclopropyl-6,7-difuoro- 1,4-dihydro-8. :methoxy-4-oxoquinoline-3-carboxylate after boron chelation followed by condensation with 3-methylaminopiperidine and thenhydrolysis with an overall yield of 74.4%. The key intermediate 3-methylaminopiperidine was synthesized in 11.5% overallyield from ybutyrolactone via aminolysis, hydrolysis, esterification, condensation with ethyl bromoacetate, cyclization, .decarboxylation, reductive amination and debenzylation.中国煤化工Key Words: balofloxacin; fluoroquinolone; antibacterial agCNMH Gnthesis