瑞吡司特的合成

2011年第2期化学工程'装备2011年2月Chenical Engineering & Equipment33瑞吡司特的合成朱国锋(辅仁药业集团有限公司，河南鹿邑477200)摘.要: 5,6-二氢-7, 8-二甲基-4, 5-二氧代-4H-吡哺并[3, 2-c]喹啉-2-羧酸依次与氯化亚砜发生氯化反应，与异戊醇发生酯化反应，制得瑞吡司特，总收率约为59%。关键词:瑞吡司特;抗变态反应药:合成瑞吡司特(Repirinast, ), 化学名: 5,6-二氢-7,8-工艺路线1": 2,3-二甲基苯胺(I)与乙酰丙二酸二乙二甲基-4,5-二氧代-4H吡哺并[3, 2-~]喹啉-2-羧酸-3-甲酯(II)在1-氧萘苯溶剂中于240C反应得到3-乙酰基-4-基T酯.由日本三菱公司研发,其片剂于1987年11脏日羟基-7,8-二甲基-2-喹诺酮(II), III 再与草酸二乙酯本上市，颗粒剂于1990年9月上市.本品为抗变态反应药,(IV)在醇钠存在下反应，得到化合物V. V在碱性环境下在体内能迅速脱酯化为活性代谢产物NIY-1250，通过水解，然后环合得化合物5,6-二氢-7,8-二甲基-4,5-二氧WY-1250抑制组胺、过敏性慢反应物质、血小板激活因子等代-4H-吡哺并[3, 2-c]喹啉-2-羧酸(VI), VI 与氯化亚砜回化学介质的释放而发挥抗哮嘴作用,其作用优于色甘酸钠和流反应转换成相应的酰氯(VII). 最后, VII与异戊醇反应曲尼司特，用于预防和治疗成人、儿童轻中度支气管哮喘.得瑞吡司特。合成路线见图l:1参考文献中的合成工艺路线or CHpH 9H.C.00c个COOCHCHEIOOC -COOEL4c^NL川_(MI)COOHHCI. HOAcsoa,HC^以HMV)Ho^MI)ch, N(MI)图1中国煤化工CTH.CNMHG工艺路线2l"!;草酸和异戊脖发生酯化反应生成草酸二1II,此化公物任硫度时仔在卜坏合得到瑞吡司特。合成路异|仪酯(I)， I在氢化钠作催化剂的条件下与3-乙酰塔-4-线见图2:羟等-7, 8-二甲若-2-喳诺酮(II)发生缩合反应生成化合物34朱国锋:瑞吡司特的合成HOOC- COOHnoM cn,M,Ctr。 i0H。.CH,H,8O,,c图22文献合成工艺路线分析3合成工艺路线的选择工艺路线1:合成路线较长，反应温度高，用到易燃易通过以上分析，设计如下合成路线:即从工艺路线1.煤的化合物，生产过程不易控制.中的中间体VI作为起始原料，与氯化亚砜发生氯化反应，工艺路线2:草酸二异戊酯无法从市场上购买，在制备得到化合物ii,再与异戊醇(iii)发生酯化反应，制得目过程中产生大量的废酸。在缩合反应中要用到易燃易煤的化标化合物瑞吡司特。化合物VI在国内市场可以购得，价格合物氢化钠，给生产带来巨大的安全隐患。最后-一步环合反也不贵。合成路线见图3;应中又要用到大量的浓硫酸，环保问题突出。soc'4c“Y .CH,HCCH图34实验部分.C加热搅拌2小时，冷却至室温，加入正己烷1.6L,搅拌, .4.1化合物ii的合成有固体析出:过滤, 60乜鼓风干燥，得浅黄色粉末218. 4g.向反应瓶中加入化合物i (购自北京精华耀邦医药科技收率76.8%。有限公司) 285. 1g (1. 0mol)、氯化亚砜(天津市凯通化学4.3精制试剂有限公司) 2. 0OL (27. 4mol),加热回流(76C) 7小时, .取瑞吡司特粗品200.0g,加入氯仿1. OL，加热搅拌至蒸馏除去氯化亚砜，加入正己烷2. 0OL,搅拌,有大量固体完全溶解，加入活性炭20.0g，加热回流30分钟，热滤，折出:过滤，正己烷洗涤(500mlX3), 60七鼓风干燥.得加入中国煤化工4小时:过滤，50浅黄色粉末(ii) 267.0g.收率87.9%.c减|YHCNMHG串87.2%.4.2瑞吡司特的合成5讨论向反应瓶中加入化合物ii 242. 9g (0.8mo1)、 异戊醇该合成路线的优点是:反应选择性好，反应条件温和，(天津市凯通化学试剂有限公司)2.4L (22. lmol), 80~85收率高: 原材料便宜、易術，货源充足:反应步骤短，反应朱围锋;瑞吡词特的合成5过程易于控制，适合于工业化生产:产品质量易于控制。(5)质谱证实分子量为355. 39,通过酯的C-0键断裂通过运用商分辨质谱、紫外吸收光谱、红外吸收光谱、得到碎片m/e286.核磁共振谱、质谱等对目标化合物的分子结构进行了确证:综上所述,通过上:述对目标化合物的分子结构的确证与(1)高分辨质谱分析证实瑞吡司特元素组成为预期的化学结构-致，并与文献" "报道一致。CaHzNO，与预期结构相符。(2)紫外吸收光谱与分子中存在1,2, 3, 4-四取代苯环参考文献以及a, β-不饱和环状酰胺，a, β-不饱和环酮和a, β-怀饱和酯相符。[1] Takahashi, K. ; Hata, S.; Morinaka, Y: Yamada, s. ;(3)红外吸收光谱显示分子中存在1,2,3, 4-四取代苯Antiallergic agents I. Pyranoquinoline环以及a, β-不饱和环状酰胺, a, β-不饱和环酮和a, β-derivatives. Eur J Med Chem - Chin Ther 1981; 16,不饱和酯相符。3, 251(4) NIR分析[2] Yasuhiro Morinaka, Ami; Kazuo'INMR显示21个质子，其中有一个活泼质子.Takahashi, Ibaragi, both of Japan. EsterCNIR显示有4个CH,4个CH和10个季C,通过COSY、derivatives of quinolopyran-4-one-2-carboxylicHSOC和HUBC对C, H进行了归属，其结构与瑞吡司特结构acids and antiallergic吻合。antasthmatics[P]. US:4298610, 1979-04-30:(上接第39页)实验结果认为:云南煤热解释放的NH随热解温度的升[3]廖洪强,孙成功,李保庆.焦炉气氛下煤加氢热解研究高而增加，但释放的HCN随温度增加而稍有增加。水蒸气存进展，煤炭转化，1997; 20(2): 38-43在的条件下随温度的升高释放的NH和HICN都明显增加，[4] 廖洪强,李保庆,张碧江，煤-焦炉气共热解特性研究.是在甲烷存在的条件下随温度的升高释放的化和HRCN都明燃料化学学报，1998; 26(1): 13-17显降低。如果能对NH和HCN含量较高的气体进行氨的回收[5] Leppalahti J, Kol jonen T. Nitrogen Evolution from利用，将是一条煤的洁净和优化转化的合理利用新途径。Coal, Peat and Wod During Gasification:Literature review, Fuel Pocessing Technology,1995; 43(1): 1-45[6]武洋仿，景晓履，孙鸿等煤种及气氛对煤热解中NH4[1]景晓霞，常胭萍，谢克昌.煤热解气化过程中NO.及其和HCN釋放的影响.山西化工，2008; 28 (1); 18-20前躯体的形成研究.煤化工，2004; 10: 49-52[7]景晓饉.反应气氛对煤及其半集中含氮物释放的影响.[2]景晓霞，常丽萍，谢克昌.反应气氛对煤热解过程中硕士学位论文，太原:太原理工大学NH释放的影响，煤炭转化，2005; 28 (1): 14-16EFFECT OF REACTION GAS AND TEMPERATURE ON NH3AND HCNRELEASED DURING COAL PYROLYSISJing Xiaoxia,Wu Yangfang,Sun Hong(Department of Applied Chemistry, Yuncheng College, Yuncheng Shanxi Province 044000)ABSTRACT:This paper mainly discusses the fomation and releasc ofNO中国煤化工coal fxed-edpyrolysis. Yunnan coal was slcted in our experiments. The reaction gasesoH2O/CH4 Theresults indicate that the NH yicld increases with the temperature increasing,MHCNMH G°withthetermincreasing The stcam promote the relcase ofNH and HCN, but it is on the contrary when it is methane.KEYWORD5S:cal.hyropyrolysis.stcam.CH,NH,HCN