利培酮的合成

第17卷第2期中国药物化学杂志Vo.17 No.2 p.892007年4月总 76期Chinese Journal of Medicinal ChermistryApr.2007 Sum 76文章编号:1005 - 0108(2007)02 - 0089 - 03利培酮的合成陆学华,潘莉,唐承卓,程卯生(沈阳药科大学制药工程学院,辽宁沈阳110016)摘要:目的 研究利培酮的合成工艺。方法以4哌啶甲酸为原料,经氨基保护及氯代得到1-乙氧甲酰基4-哌啶(甲酰氯(3),3与1,3-二氟苯经傅_克酰基化、脱氨基保护、肟化、环合、成盐得到6-氟-3-(4-哌啶基)-1.2.苯并异嘿唑盐酸盐(7)。7和3-(2氯乙基)-6,7,8,9-四氢2-甲基4H_吡啶并[1,2-a]嘧啶4.酮在碱催化下缩合得到利培酮(1)。结果与结论合成的利培酮经'H-NMR、BCNMR、MS确证结构,总收率21.5%。该合成工艺原料价廉易得、操作简便,适合工业化生产。关键词:工艺改进;利培酮;非典型抗精神病药物中图分类号:R914文献标志码:ASynthesis of risperidoneLU Xue-hua, PAN Li, TANG Cheng zhuo, CHENG Mao sheng(Schoo of Pharmaceutical Engineering, Shenyang Pharmaceutical University, Shenyang 110016, China )Abstract: Aim To synthesize risperidone. Methods 4-Piperidinecarboxylic acid was used as starting materialto give 1-ethoxycarbinyl-4-piperidinecarbonyl chloride (3) via protection and chlorination.3 was treatedwith 1, 3-difluorobenzene through Friedel-Crafts acylation, deprotection, oximation, cyclization and salt for-mation to generate the key intermediate 6 fluoro 3-(4 piperidinyl)-1, 2-benzisoxazole (7), which was sub-jected to condensation with 3-(2-chloroethy1)-6, 7, 8, 9-tetrahydro 2 -methyl 4H -pyrido[ 1, 2-a]pyrimidin-4-one to afford risperidone. Results and conclusion The target compound was prepared with an overall yield of21.5% and its structure was identified by 'H- NMR, 13C-NMR and MS. In view of the cheap available ma-terials and simple operations, this synthetic process is suitable for large scale manufacture.Key words: process improvement; risperidone; atypical antipsychotic agent利培酮(risperidone, 1)化学名为3-[2-[4-(6-病药, 对阳性症状和阴性症状都有效,而且患者锥氟-1,2-苯并异曙唑-3_基)-1_哌啶基]-乙基]-6,7,体外系副作用(EPS)发生率低于传统抗精神病8, 9-四氢-2~甲基4H~吡啶并[1, 2-a]嘧啶4-酮,为药,患者对该药的耐受性及依从性均较好[1-2]。苯并异嗯唑衍生物,由比利时杨森制药公司于\1合成路线1984年开发,是一种新型的非典型抗精神病药物。它与5-HT2受体和多巴胺D2受体有着很强利培酮的合成路线有多种,作者参考文献[3的亲和力,也能与a_-肾上腺素受体结合,并且以- 7],通过分析比较,选取了如图1所示的路线:较低的亲和力与H-受体和a-肾上腺素受体结以4_哌啶甲酸为原料,经氨基保护、氯代得到1-合,但不能与胆碱能受体结合。利培酮现已广泛乙氧甲酰基4_哌啶甲酰氯(3),3与1,3-二氟苯经用于治疗各型精神分裂症,疗效优于传统抗精神傅克中国煤化工合、成盐得到6-收稿日期:2006-11-03YHCNMHG作者简介:陆学华(1977-).男(汉族),河北秦皇岛人,硕士研究生;程卯生(1964- )男(汉族),内蒙古包头人,教授,博士生导师,主要从事药物化学研究, Tel:(024)23986413, E mail: mscheng@syphu. edu. cn。90中国药物化学杂志第17卷.氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并异嗯唑盐酸盐(7),7和铝催化下进行傅-克酰基化反应。实际操作中发3-(2-氯乙基)-6,7,8, 9-四氢-2甲基4H-吡啶并[1,现,1-乙酰基4_哌啶甲酰氯在二氯甲烷中溶解性2-a]嘧啶4酮在碱催化下缩合得到利培酮(1)。差,致使反应收率较低(39%,文献[7]收率该合成路线所用原料价廉易得、操作简便, 736%),因而，作者改用氯甲酸乙酯对4-哌啶甲酸步反应总收率为15.8%,适合工业化生产。在关.进行保护，并直接以化合物3及间二氟苯作为反键步骤化合物7的制备中,文献[7]是以乙酸酐对应溶剂，取得较好的效果,傅克酰基化反应收率4.哌啶甲酸进行N_保护,经氯代得到化合物1-乙为72.5%。在最后一步缩合反应中,作者采用酰基-4哌啶甲酰氣,再以二氯甲烷为反应溶剂, 1-KI/Na2CO3/DMF反应体系,收率(69.9%)较文乙酰基4哌啶甲酰氯与间二氟苯在无水三氯化献[S]报道(46%)有了 较大的提高。COOHCOCICICOCH,_SOCl,AlClCOOC2Hs .CoOCHsCOOCHsiiHCIH2ONH2OH HCLI)KOHNH. HCI2) HCcinNH- HCIKINa2CO3Figure 1 The synthetie route of risperidone2合成实验20.0 g,收率99.3% (文献[4]:收率78.8%)。核磁共振氢谱、碳谱用BrukerARX-300核2.3 2,4-二氟苯基.(1.乙 氧甲酰基4-哌啶基)甲磁共振仪测定。质谱用FinniganLCQ-MS液质酮(4)的制备联用仪测定。熔点用Bichi- 540熔点仪测定,温向盛有12.1 g(0. 091 mol)三氯化铝、20.0 g度未经校正。(0.091 mol)化合物3的圆底瓶中缓慢滴加2.1 1-乙氧 甲酰基-4-哌啶甲酸(2)的制备36mL(0.365mol)1,3-二氟苯,滴加完毕加热回将12.9 g(0.1 mol)4-哌啶甲酸溶于90 mL水流2h。冷却至室温,减压蒸出1,3-二氟苯,缓慢中,加入10.6g(0.1 mol)碳酸钠,溶解后加入倒入200 g冰水,二氯甲烷(200 mLX3)萃取,合90 mL四氢呋喃与10.8 g(0.1 mol)氯甲酸乙酯的并水洗,无水硫酸钠干燥。过滤,减压蒸出二氯甲混合溶液,室温下搅拌2 h。减压蒸出溶剂，加入烷,干燥,得浅黄色油状物(4) 19.6g, 收率150mL水,用浓盐酸调节pH=2,二氯甲烷72. 5% (文献[4]:收率67. 8%)。(100 mLx3)萃取,无水硫酸钠干燥。滤出干燥2.4 2,4-二氟苯基-(4-哌啶基 )甲酮盐酸盐(5)的剂，减压蒸出二氯甲烷,加入20 mL石油醚,搅拌制备析晶,抽滤,干燥,得白色固体(2) 18.4g, 收率将70 mL浓盐酸加入盛有19.6 g(0.066 mol)91.5%, mp 68.5~69.8 C。化合物4的圆底瓶中,加热回流15 h。冷却至室2.2 1.乙氧 甲酰基4.哌啶甲酰氯(3)的制备温,二氯甲垸(30 mLX3)洗涤。分出水层,减压将19.5 mL(0.368 mol)二氯亚砜加入到盛蒸出中国煤化工抽滤,干燥,得有18.4 g(0.092 mol)化合物2的圆底瓶中,室温白色HCN M H G%, mp 204.5~搅拌6 ho减压蒸出二氯亚砜,得黄色油状物(3)206.3 C。第2期陆学华等:利培酮的合成912.5 2,4-二氟苯基=(4-哌啶基 )甲酮肟(6)的制备3.91~3.95(t,J =6.0, 12.2 Hz, 2H)、3.16~在250 mL茄形瓶中加入13.2 g(0.050 mol)3.20(m, 2H).3.08(m, 1H).2.85~2.89(t,J=化合物5、10.5 g(0.151 mol)盐酸羟胺和100 mL6.6, 13.0 Hz, 2H)、2.75 ~ 2.80(m, 2H, CH2)、体积分数为95%的乙醇,搅拌下加入13.9 mL2.52~ 2.57(m, 2H)、2.31 (s, 3H, CH3)、2.25~(0.1 mol)三乙胺,加热回流3h。反应完毕后冷2.28(m, 2H)、2.06~ 2.14(m, 4H).1.86~1.99却至室温,抽滤,干燥,得白色固体(6) 11.4g,收(m, 4H)。13 CNMR (75 MHz, CDCIz)8: 165.7、率82.4% , mp 256.8~258.4七(分解)。163.9、162.4、161.1 (Jar = 13.5 Hz)、160.52.6 6-氟3-(4.哌啶 基)-1, 2-苯并异嗯唑盐酸盐('Ja= 312.5Hz)、 155.9、 122.7 (3Ja = .(7)的制备11.0 Hz)、119.3、117.4、112.3(2Jc=25.1 Hz)、在250 mL圆底瓶中加入11.5 g(0.206 mol)97.4(2Jar= 26.6 Hz)、56.8、53.4、42.7.34.6、氢氧化钾和35 mL水,溶解后加入40 mL乙醇和31.5、30.6、23.8、22.0、21.3.19.3。MS m/z:11.4 g(0.041 mol)化合物6,加热回流4h。冷却411[M]*。至室温,减压蒸出溶剂，加入120 mL水,甲苯(80 mLX3)萃取,合并水洗,无水硫酸钠干燥。参考文献:过滤,减压蒸出甲苯,千燥,得灰白色固体8.7 go1] 张继志.新型抗精神病药利培酮[J].国外医学:精神正已烷重结晶，得白色固体7.6g,收率84.2%病学分册, 1995,22(3):137 - 139.(文献[7]:收率67.5%)。将产品溶于76 mL甲醇2] 赵利国.利培酮的临床应用[J].中国疗养医学,中,搅拌下滴加氯化氢-甲醇溶液调节pH=3,抽2001, 10(1):20 -21.滤得白色固体(7) 7.7 g,收率73.2%, mp 168.6[3] STRUPCZEWSKI J T, ALLEN R C, GARDNER B .A, et al. Synthesis and neuroleptic activity of 3-(1-sub-~170.4 C。stituted4-piperidinyl)-1, 2-benzisoxazoles[J].J Med2.7利培酮(1) 的制备Chen, 1985, 28(6):761 - 769.将7.7 g(0.030 mol)化合物7.1.2 g(0.007 mol)[4] FRANCISCO M O, ANNA B R, PERE D B, et al.碘化钾、12.7 g(0.120 mol)无水碳酸钠、6.8gProcedure for obtaining 3-[2-[4-(6-fluoro-1, 2-ben-(0.030 mol) 3-(2氯乙基)-6, 7,8, 9-四氢-2-甲基~zisoxazol3-yl) piperidin] ethyl]-2-methyl-6, 7, 8, 9-te-4H-吡啶并[1, 2-a]嘧啶_4-酮和130 mL DMF加trahydro4H-pyrido [ 1, 2-a] pyrimidin-4-one: ES入到250 mL三颈瓶中,搅拌下加热至90 C,反应2050069[P]. 1994- 05-01.10h。冷却至室温,倒入350mL冰水中,静置,抽HERMECZ I, HORVATH A, VASVARI -DEBRECZY L,滤,水洗,干燥,得浅黄色固体10.0g。乙醇-水重et alCyodelydration[J]. Synthesis, 1984(2):152- 158.结晶，得白色固体(1) 8.6g,收率69.9%(文献[6] BERNATH G, FULOP F, HERMECZ I, et al. Pyrido[1, 2-a]pyrimidine derivatives:US, 4219649[P]. 1980[S]:收率46%), mp 168.7~170.3 C。'H-NMR-08-26.(300 MHz, CDCIz)8:7.69~7.73(dd, J= 5.1,[7] KENNIS L E J, VANDENBERK J. 3-Piperidinyl- sub-8.7 Hz, 1H).7.22 ~ 7.26(dd,J = 2.0,8.5 Hz,stituted 1, 2-benzisoxazoles and 1, 2-benzisothiazoles:1H)、7.02~ 7.08(m,J = 2.0, 8.9 Hz, 1H)、US, 4804663[P]. 1989 -02 - 14.中国煤化工MYHCNMHG