聚乙二醇支持的底物或试剂参与的小分子化合物的合成

合成化学Chinese Journal of Synthetic Chemnistry111聚乙二醇支持的底物或试剂参与的小分子化合物的合成夏敏'，王彦广2(1.浙江工程学院应用化学系,浙江杭州310033;2. 浙江大学化学系,浙江杭州310027)摘要:对近年来聚乙二醇为可溶性聚合物支持体支持的底物或试剂参与的小分子化合物的液相有机合成反应进行了总结。参考文献36篇。关键词:聚乙二醇;聚合物支持的底物或试剂;小分子化合物;液相有机合成中图分类号: O621.3文献标识码: A文章编号: 1005- 1511(2003)02-111-08Synthesis of Organic Small Compoundson Polyethylene Glycol Supported Substrates and ReagentsXIA Min'，WANG Yan- guang2(1. Department of Applied Chemistry, Zhejiang Institute of Science and Technology, Hangzhou 310033，China ;2. Department of Chemistry , Zhejiang University，Hangzhou 310027, China)Abstract: Polyethylene glycol supported substrates and reagents in liquid- phase synthesis of organicsmall compounds are reviewed with 36 references.Keywords: polyethylene glycol; liquid- phase ; organic small compounds; review近年来，组合化学日益受到人们的关注,并成1.1 碳-碳键的形成为化学领域内的研究热点之一。直至目前为止,用探索和建立有效的形成碳-碳键的方法是任不溶性高分子聚合物为支持体的固相合成方法仍何 聚合物支持的反应的一个重要目标，液相合成然是实现组合化学的主要手段。然而,固相合成有也不例外。在此方面,用碳原子为中心的亲电试剂许多缺点阻碍了其进-步的发展。液相合成法的对稳定化的碳负离子进攻是最常用的手段之一。出现则在很大程度上克服了其困难和缺点,它既Lamaty等[3]报道,在K.CO3的作用下, PEG 3400兼容了固相合成与溶液相合成的优点,又摒弃了支持的二苯甲酮甘氨酸的Schiff碱可被一系列的他们的缺点,是实现组合化学的另-条重要途径。亲电试剂进攻,生成a-烷基取代产物(Scheme 1)。目前,中低分子量的聚乙二醇(PEG)是液相在此反应中首次报道了PEG既可充当可溶性支有机合成中使用最多的可溶性聚合物支持体。尽持体,又可充当相转移催化剂(PTC),使PEG支持管第一个液相合成反应出现于60年代中,但近年的反应在无任何外加PTC存在的条件下顺利进来液相合成方法有了长足进展和巨大进步,已成行。为实现许多有机分子合成的重要和有效的手段，PhR'X.K2CO%_ PhR'其中PEG支持的底物或试剂参与的小分子化合Ph/COR MeCN,PIC PhYCO2R物的合成已日益成为人们关注的领域[2]。本文就此方面的一些进展进行总结。中国煤化工、n Bu,N+Br- or MeO PEGMHCNMHG1PEG支持的底物参与的反应Scheme 1收稿日期: 2002-08-20作者简介:夏敏(1972-),女 .汉族.浙江余姚人,副教授,博士。主要从事有机合成与药物合成的研究。Tel:(0571)- 8802212112合成化学Vol.11 ,2003在此基础上,Lamaty等[4]又报道了PEG支持.作用,CsCO、的反应效果比K,CO3要好。的二苯甲酮甘氨酸的Schiff碱的a-烷基化反应可二芳基结构是许多具有生物活性化合物中重在微波促进的干反应条件下进行。在此反应中，要的结构单元,生成二芳基化合物在有机合成中PEG支持体不仅充当PIC的作用,同时还成为反占有重要地位。Blettner等以首次报道了PEG支持应的有机相,使该反应的速率大为提高。由于体上进行Suzuki偶联生成多种二芳基化合物的PEG对铯离子的螯合作用强于对钾离子的螯合反应(Scheme 2)。OR,B(OH)2、FO-PEGPd( PPh).DMF0O-PEG :110C ,K2O%EaN-MeOH_OMe85C ,2dScheme 2由于PEG具有水溶性的特点,Blettner等0随Reggelin等[7]用MeOPEG5000支持的醛进后报道了在水中进行的PEG支持的Suzuki偶联行了不对称Aldol 反应(Scheme 3)。通过H NMR反应。实验表明,相比于上述有机溶剂中的反应，分析,产物的光学纯度≥97%,通过H2/Pd均相催水中进行的反应由于PEG发挥了PIC的作用,反化反应可将产物顺利地解离下来。应条件温和,产率良好。BuB、OHCHOCH292o H2.Pd BlackP-0/P-OYHO'P= MeO-PEG-0-Scheme 3Cheng等[8]通过4步反应以极高的纯度(>90%)合成了亚胺二乙酸衍生物(Scheme 4)。,0 _PEGOH-CO2HBoc-N. DCC Boc-NMeOPEGOH，Boc _NRNH2PyridinePyBOP,DIEA, 0 -PEGOH0 _PEGOHBoc-中国煤化工:R1)TFAb=<2) R2CO2HYHCNMHGO:PyBOP ,DIEAN-R1Schene 4陈祖兴等[0]在液相条件下合成了N-对羟基苯甲酰基硫脲(Scheme5)第2期夏敏等:聚乙二醇支持的底物或试剂参与的小分子化合物的合成113C- CO,H(00C)2_ PEG-OClHOCCO:HPEG- OSO2ClPEG OH-PyridineDMF(Cat. )0-<0>-COCl\N=C=SPEG-ONH.SCN PEG-ORIR2NHOSNR'R21)6%NH●H2O_NR! R2H2)HtOHOScheme 51.2 杂环化合物的合成Moore等[I°]首次报道了液相条件下的1,3-偶由于杂环化合物富含于天然产物和药物分子极环加成反应。PEG支持的炔与糖类衍生的伯叠中,因此是-类重要的化合物,目前液相合成方法.氮化合物可顺利地进行环加成反应,以良好产率已日益成为合成杂环化合物的有效手段。得到区域异构的三唑产物(Scheme6)。PEG-0RNs. Toluene, reflux, 124 PEG-O"员o8Scheme 6Far等[1用MeOPEG作支持体合成了4-吡实验发现只有伯胺生成的烯胺才可进一步反应得啶酮，总产率48%~79% ,纯度高达91%~98%，到 产物而仲胺则不行(Scheme 7)。g .NHRMeO _PEG-O足足RNtk, MeO-PEC-oi人员员MeO-PEG-OKCN.Me04MeORScheme 7在组合化学中探索合成具有可变点的新分子PEG支持体上,经过烷基化和脱酯化反应得到结构是具有挑战性的。吡唑啉-3,5-二酮是一类具PEG支持的丙二酸中间体,继而与肼作用得到环有四个潜在可变点的杂环化合物。Janda 等[12]通中国煤化工齐还原解离获得目标产过乙基苯基硫醚无痕连接法将丙二酸酯连接到YHCNMHG114合成化学Vol.11 ,2003s_CO2Me,CO2HRXCs2Co3R CO2HMeO _PEG-OMeO-PEG-O0、20R.RNHNHR2Na-Hg. NazHPO4,R3“KHSOsMeO- PEG-O"R’R2dScheme 8Yoon等[13]用MeO PEG5000为支持体合成了可变点,通过环化解离反应可保持C-5的立体结-系列的3-氨基咪唑啉2,4-二酮,R' ,R2为两个构不变(Scheme 9)。,OHon是_CO.BuOCN、,CO2BuEtsNMeO-PEG-0”MeO-PEG-00良H2N. ,Boc。R员员员^BocI-Pr2NELTFA, CH2Cl2良t.NHMeO-PEG-0^V^DCCScheme 92-取代苯并咪唑具有抗癌、抗病毒活性。YehSAr亲核取代反应是合成的关键步骤(Scheme等[1用液相方法合成了1-烷基-2-烷基硫代-5-甲10)。酰基苯并咪唑,芳环上活化的氟原子与胺之间的COO2NH2N、0- PEGCH2Cl,rtO-PEG Zn/NH,C_O- PEGMeOH,rtFH2NNH°NaOMeEt3N.CH2Clz,reflux,s=P、，PPh2opeaiorN'Bu3BrPEG- -0”Chart 5Chart 11MeO- -PEG-O^SRSO2CF3FsCO2S"N、Chart 6sO2CF3Hori等[30]用PEG支持的二硼烷试剂(Chart7)作为可溶性的诱捕剂,采用"fishingout”的方法Chart 12在含有β氨基醇的反应混合物中通过生成1,3，2-氧氮硼杂环戊烷中间体(Chart8)将β氨基醇从[ NEs反应混合物中分离沉淀出来,经洗涤解离得到纯化的β氨基醇。Chart 13Wenthworth等84]合成了PEG支持的三氟甲MeO~PEG-O- <(磺酰化试剂(Chart12),该试剂可有效地对芳基酚“BH和烯醇锂盐进行三氟甲磺酰化反应。MeO -PEG-0-在微波辐射下,1,2- =酰基肼在PEG支持的试剂(Chart 13)作用下可有效地脱水环合生成1,Chart 73,4-嗯二唑衍生物，与固相树脂支持的该试剂相R个R'|比,反应时间短,产率高且纯度好[35](Scheme17)。| MeO -PEG-0-PEc-O_ iNreRChart 8Ri NH-HN100W.2min.THF本课题组31制备了PEG支持的二醋酸碘苯.氧化剂(Chart9),对酸的酰肼进行氧化二聚反应，Scheme 17以良好产率得到产物。该试剂在过硼酸钠/乙酸作用下可循环使用，与交联的聚苯乙烯支持的类似聚乙二醇支持的比嗯唑啉(Chart 14)作 为手物相比，PEG支持的试剂制备条件温和且氧化容性配体可以极高的产率和%.e.e.值进行对映选择性催化反应[36](Scheme 18)。量高。i。O-PEG .MeOPEG-0V N~ ,CI中国煤化工YHCNMHGi(OAC)2C1Chat 9Chart 10Ph'PhChart 14Taddei等32]用PEG支持的氯三嗪试剂(Chart118合成化学Vol.11 ,2003iCu(OTO2Ph-OHCOEtChiral ligandPhCO2EtYield 96%; e.e 95%Scheme 18参考文献[1] Pllal V. 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