依折麦布的合成

中国医药工业杂志Chinese Joumal of Pharmaceuticals 2013, 44(5)依折麦布的合成于振鹏'，刘石”， 谭相端’'，王国平12,魏宝康2*(1.中国医药工业研究总院上海医药工业研究院，化学制药新技术中心，上海 200437; 2. 上海现代制药股份有限公司，上海200437)摘要:对氟苯甲醛经Wittig反应和水解反应得到(2)-5-(4- 氟苯基)4-戊烯酸(3)，与(S)-4- 苯基-2-囈唑烷酮(4) 缩合、N~[4+(苄氧基)苯亚甲基]4-氟苯胺(6)加成后，在N,O-双(二甲基硅烷基)乙酰胺和氟化四正丁铵:冰合物的作用下环合，经Shi氧化得到(3,4S)-4-[4-(苄氧基)苯基]-1-(4-氟苯基)-3-[[(2S,3R)-3-(4-氟苯基)-2-环氧基]甲基]-2-氮杂环丁酮(10)，再经二苯联硒开环、钯炭催化氢化得到胆固醇吸收抑制剂依折麦布，总收率约7%，(S)- 羟基de值大于99%。关键词:依折麦布:降血脂药;胆固醇吸收抑制剂;不对称合成中图分类号: R972.1文献标志码: A文章编号: 1001-8255 (2013)05-0424-05Synthesis of EzetimibeYU Zhenpeng', LIU Shi?, TAN Xiangduan' , WANG Guoping", WEI Baokang2*(1. Novel Technology Center of Pharmaceutical Chemistry, Shanghai Institute of Pharmaceutical Industry,China State Institute of Pharmaceutical Industry, Shanghai 200437; 2. Shanghai Shyndec Pharmaceutical Co., Ltd, Shanghai 200437)ABSTRASCT: (3R,4S) -4-[4- (Benzyloxy) phenyl]-(4-fuoropheny) -3-[[(2S,3R)-3- (4-fuorophenyI) oxiran-2-yl]methy] azetidin-2-one (10) was synthesized from 4-fluorobenzaldehyde via Wittig reaction, hydrolysis, condensationwith (S) -4-phenyloxazolidin-2-one, addition with N- [4- (benzyloxy) benzylidene ]-4-fluoroaniline and cyclization inthe presence of BSA and TBAF3H20. Compound 10 was converted to ezetimibe by Shi reaction, ring opening withdiphenyldiselenide and Pd/C catalytic hydrogenation with an overall yield of about 7% and (S) -hydroxyl de > 99%.Key Words: ezetimibe; antilipemic agent; hypocholesterolemic agent; asymmetric synthesis依折麦布(ezetimibe, 1), 化学名为(3R,4S)-1-细胞，阻断胆固醇重吸收[1.21 。(4-氟苯基)-3-[ (3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟基丙已有文献[3-51综述了1 的合成方法，其分子中基]-4-(4-羟基苯基)-2-氮杂环丁酮，是第一个选有3个手性中心。2个手性中心在β-内酰胺上，可择性胆固醇吸收抑制剂类降脂药，由先灵葆雅公司以通过手性助剂(S)-4- 苯基-2-嗯唑烷酮(4)来构和默克公司共同开发，2002年11月首次在德国上建;另外一个(S)-羟基的构建，目前主要是通过市，并迅速在美国上市。1与辛伐他汀(simvastatin)潜手性芳酮的不对称还原来实现，使用最多的催化组成的复方制剂葆至能(Vytorin)也于2004年7月剂是(R)-2-甲基-CBS-嘔唑硼烷,虽然催化活性高，经FDA批准上市。本品可作用于小肠上皮细胞的但稳定性差，不易保存，价格昂贵，且要使用二甲刷状缘中的胆固醇转运蛋白(niemann-pickcl like I,硫醚等含硫试剂，操作繁琐，环境污染严重。NPCILI)，抑制胆固醇从肠腔吸收进入肠黏膜上皮手性羟基也可以通过手性环氧化合物的开环来实现。Shi氧化(68]是近年来不对称环氧化领域出收稿日期: 2012-12-26现的新技术，可经济高效地氧化烯烃成手性环氧化作者简介:于振鹏(1982-)， 男，博士研究生，专业方向:药物化物，以价廉易得的果糖衍生物为手性催化剂，过硫%。通信联系人:魏宝康(1968-)， 男，高级工程师，从事药物研究I.酸氢钾复合盐(OXONE)为氧化剂，条件温和，操作。Tel: 021-55514600*823作简便。目中国煤化工天然产物全合E-mail: weibk@ shyndec .cn成9.10]，还MHCNMHG中国医药工业杂志Chinese Journal of Pharmaceuticals 2013, 44(5)本研究参考相关文献“，以对氟苯甲醛(2)内基-β_D-赤式-2,3-二酮-2,6-吡喃糖(9)为为原料，经Wittig反应、水解得到(Z)-5-(4- 氟苯催化剂，OXONE为氧化剂，经Shi 不对称环氧基)-4-戊烯酸(3)，3与特戊酰氯制得混酐，在4-化8，再用乙醇重结晶得到未见文献报道的新化甲胺基吡啶(DMAP)催化下与4缩合得到(Z)-合 物(3R,4S)-4-[4-(苄氧基)苯基]-1-(4-氟苯(4S)-3-[5-<(4-氟苯基)-4-戊烯酰基]-4-苯基-2-嗯基)-3-[[(2S,3R)-3-(4-氟苯基)-2-环氧基]甲唑烷酮(5),5在四氯化钛和. .异内基乙胺(DIPEA)基]-2-氮杂环丁酮(10)。10经上苯联硒(11)开作用下与N-[4-(苄氧基)苯亚甲基]-4-氟苯胺(6)环得到(3R,4S)-4-[4-(苄氧基)苯基]-1-(4-氟苯加成得到3-[(Z)-2-[(S)-[4-(苄氧基)苯基](4-氟基)-3-[(S)-3-羟基-3-(4-氟苯基)-1-丙烯基]-2-苯基氨基)甲基]-5-(4-氟苯基)-(4S)-戊烯酰基]-4.氮杂环丁酮(12)，最后12经钯炭催化氢化、异丙苯基-2-囈唑烷酮(7)，7在N,O-双(三甲基硅醇-水重结晶得到1。烷基)乙酰胺(BSA)和氟化四正丁铵三水合物本研究采用Shi 氧化法实现了1中(S)- 羟基的(TBAF3H20)作用下环合得到(3R,4S)-4-[4-(苄氧不对称合成， 总收率为7.1%，(S)- 羟基de值大于基)苯基]-1-(4-氟苯基)-3-[(Z)-3-(4-氟苯基)烯99%。1的合成路线见图1。丙基]-2-氮杂环丁酮(8)。以1,2:4,5- 1.-0-异业特仪限汛CH, Wltig反(_ NaOH.o.DIPEARATBAF .3H,.OBnOa.OBnBnOXON1)H认化qHof图11的合成路线实验部分物中滴加1 mol/L六甲基二硅基胺基钾的THF溶液(Z)-5-(4-氟苯基)-4-戊烯酸(3)(25 ml)，搅拌30 min后滴入2(2.8g, 22.5 mmol),氮气保护，-10 °C向THF(50 m)和溴化(4- 乙.滴毕升至室温。8h后加λ饱和氧化铵溶液(50m1),中国煤化工氧基-4-氧代丁基)三苯膦(11.4g，25 mmol)混合有机层中加Emol)， 50 C反*YHCNMHG中国医药工业杂志Chinese Jourmal of Pharmaceuticals 2013, 44(5)应1h, TLC显示反应完全后加入乙酸乙酯(80 ml) .7(6.7 g, 88%)，mp 169.5~ 171.3 C (文献[":和水(80 ml)，水层用乙酸乙酯(50ml)洗涤，有收率59%, mp 175~ 179 C )。MS-ESI (m/z):机层合并，用水(80 ml)洗涤，合并水层，加浓盐645[M+H]; H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ:酸调至pH 1~ 2,用乙酸乙酯(80 m1)萃取，有机2.24 ~ 2.46(m, 2H), 4.10~ 4.13(m, 1H), 4.43~层经水(80 ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥、过滤，4.52 (m, 2H), 4.74 ~ 4.78(m, 1H), 5.03(s, 2H),滤液浓缩，得淡黄色油状物3(4.01 g, 91.5%)(文5.51 ~ 5.62 (m, 2H), 5.97~ 6.00(d, 1H, J=9.6 Hz),献l10l: 90.6%)， 直接用于下步反应。6.34 ~ 6.37(d, 1H,J=12.0 Hz), 6.52 ~ 6.56(m, 2H),(Z)-(4S)-3-[5-(4-氟苯基)-4-戊烯酰基]-4-6.76 ~ 6.80(m, 2H), 6.87~ 6.89 (m, 2H), 7.04 ~苯基-2-囈唑烷酮(5)7.16(m, 7H), 7.27~ 7.43 (m, 9H)。将3(5g, 25.8 mmol)和三乙胺(6g, 62 mmol)(3R,4S)-4-[4-(苄氧基)苯基]-1-(4-氟苯加至二氯甲烷(100 ml)中，冰水浴条件下滴入特基)-3-[(Z)-3-(4-氟苯基)烯丙基]-2-氮杂环丁酮戊酰氯(3.7 g, 31 mmol)，室温反应3h,加入4(8(3.6 g, 22 mmol)和DMAP(0.2 g，1.7 mmol)，升温将7(6 g, 9.32 mmol)和BSA(3.32 g,至40C反应5h,冷却至室温，反应液用水(100 mlx16.32 mmol)加至甲苯(60ml)中，氮气保护,2)洗涤，加浓盐酸调至pH 1~2，有机层用水60 C反应30 min，加入TBAF3H2O(40 mg,(100 ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥、过滤,滤液浓缩，0.34 mmol), 3 h后加入冰乙酸(0.35 ml)和甲醇剩余物用甲醇(20ml)于0 °C打浆，过滤，干燥后.(50 ml)，5 min后蒸干溶剂，剩余物中加入乙酸乙得白色固体5(7.4g,92.5% ),mp 66.8~69.1C (文.酯(200 ml)和饱和碳酸钠溶液(200 ml),有机层用献":收率93%，mp65 ~ 67"C )。MS-ESI(m/z):饱和氯化钠溶液(200 ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥340 [M+H]*; 'H NMR (400 MHz, DMSO-d) 8:后过滤，滤液浓缩，剩余物用甲醇(20 ml)于0 C2.56 ~ 2.62 (m, 2H), 3.05 ~ 3.08(m, 2H), 4.24 ~打浆，过滤，干燥后得白色固体8(4.03 g, 90% ),4.27(m, 1H), 4.63~4.67(t, 1H, J=8.8 Hz), 5.38 ~mp 50.1~ 52.3 C (文献:收率71%，mp 45 ~5.41(m, 1H), 5.55~ 5.61(m, 1H), 6.35~ 6.38(d,49 C)，[a]7 +36.5"(c0.5,甲醇)[文献8: [a]41H,=11.6 Hz), 6.95 ~ 6.99 (m, 2H), 7.17~ 7.20(m,+32.8 (c 0.5,甲醇)]。MS-ESI (m/z): 482[M+H]*;2H), 7.24 ~ 7.38 (m, 5H)。'H NMR (400 MHz, DMSO-d)8: 1.62 ~ 2.41(m,3-[(Z)-2-[(S)-[4-(苄氧基)苯基](4-氟苯基2H), 3.76~ 3.82 (m, 1H), 5.01 (s, 1H), 5.37~ 5.38 (d,氨基)甲基]-5-(4-氟苯基)-(4S)-戊烯酰基]-4- .1H, J=6.0 Hz), 5.40~ 5.47(m, 1H), 5.26 ~ 5.29(d,苯基-2-嘎唑烷酮(7)1H, =11.6 Hz), 6.89-6.91 (d, 2H, J=8.8 Hz), 7.05 ~将5(4g，11.8 mmol)加至二氯甲烷(60 ml)7.07(d, 4H, J=7.2 Hz), 7.12 ~ 7.16(m, 4H), 7.22 ~中，氮气保护，-20 °C滴入四氯化钛(1.44 ml,7.25 (m, 2H), 7.33 ~ 7.45 (m, 5H)。13.1 mmol)的二氯甲烷溶液(13 ml)，15 min后滴入DIPEA(3.88 ml, 22.6 mmol)，15 min后再滴入基)-3-[[(2S,3R)-3-(4-氟苯基)-2-环氧基]甲6(5.4 g, 17.7 mmol)的二氯甲烷(120 ml)溶液，基]-2-氮杂环丁酮(10)2h后滴入乙酸(4 ml)和二氯甲烷(12 ml)，继续.将8(1.5g, 3.11 mmol)加至乙腈-二丙二醇二反应1 h,倒至1 mol/L硫酸(160ml)中，30 C甲醚(DMM)(1 : 2)混合液(50 ml)和0.05 mol/L搅拌1h。分层，有机层依次用饱和碳酸氢钠溶液硼酸钠十水合物的0.1 mmol/L Na2 (EDTA)水溶(160 mlx2)和饱和氯化钠溶液(160 ml)洗涤，经.液(31 ml)中，加入四丁基硫酸氢铵(427 mg,无水硫酸钠干燥、过滤，滤液浓缩，剩余物用甲1.24 mmol)中国煤化工)，0 C搅拌醇(30ml)于0 C打浆，过滤，干燥后得白色固体下于1.5 h内MHCN M H GE(3.8g)的.中国医药工业杂志Chinese Journal of Pharmaceuticals 2013, 44(5)●427●0.1 mmol/L Na2 (EDTA)水溶液(19 ml)及碳酸钾[a]-30.5"(c3,甲醇)[文献12?: mp 164~ 166 C，(3.56g, 25.9 mmol)水(19 ml)溶液的混合液，滴[a]"2-33.9"(c3, 甲醇)]。分子中手性羟基的一-毕用乙酸乙酯提取，经无水硫酸钠干燥、过滤，滤对非对映异构体de值99.1% [HPLC法:色谱柱液浓缩，剩余物经乙醇重结晶，得10(812 mg,OZ-H柱(大赛璐公司);流动相异丙醇-正己烷-52.4%，mp 124.8~ 126.5C).分子中环氧结构的三氟乙酸(880:120:1);柱温35C;出峰时间-对非对映异构体de值96.5% [HPLC法: 色谱柱19.20 min(1)、26.36 min(1的非对映异构体)]。纯0Z-H柱(大赛璐公司);检测波长234 nm;柱温度99.65%[HPLC归一化法:色谱柱Diamonsil C1g35 C;流动相异丙醇-正己烷-三氟乙酸(800 :柱(4.6 mmx250 mm, 5 μm);流动相乙腈-水-200 : 1); 出峰时间11.55 min(10)、9.55 min(10乙酸(50 : 50 : 0.1); 检测波长232 nm;流速的非对映异构体)]。MS-ESI (m/z): 498 [M+H]*;1 m/min;柱温35 °C ]。MS-ESI(m/z):410 [M+H];'H NMR (400 MHz, DMSO-d)8: 1.66~ 1.84 (m,'H NMR (400 MHz, DMSO-dg)8: 1.72~ 1.82 (m,2H), 3.17~ 3.20(m, 1H), 3.37~ 3.40(m, 1H),4H), 3.06(m, 1H), 4.48 ~ 4.50(d, 1H, J=4.8 Hz),4.16~ 4.20(m, 1H), 4.83 ~ 4.97(m, 1H), 5.09(s,4.78(m, lH), 5.22 ~ 5.23(d, 1H, J=4.8 H2), 6.75 ~2H), 7.01 ~ 7.04(m, 2H), 7.10~ 7.15(m, 4H),6.77(d, 2H,J=7.2 Hz), 7.07~ 7.12(m, 4H), 7.18~7.17 ~ 7.23 (m, 2H), 7.30 ~ 7.45 (m, 9H)。7.22 (m, 4H), 7.28 ~ 7.31(m, 2H), 9.52(s, 1H)。(3R,4S)-4-[4-(苄氧基)苯基]-1-(4-氟苯基)-3-[(S)-3-羟基-3-(4-氟苯基)-1-丙烯基]-2-参考文献:氮杂环丁酮(12)[1] Altmann sw, Davis HR, Zhu LJ, et al. Niemann-Pick C1氮气保护下将11(1.6g，5.1 mmol)加至无水乙Like 1 protin is critical for intestinal cholesterol absorption醇(30ml)中，加入硼氢化钠(0.42g, 11.11 mmol),[J]. Science, 2004, 303 (5661): 1201-1204.15 min后加入10(5 g, 10.1 mmol)，4 h后加入吡[2] Davis HR, Veltri EP. Zetia: inhibitin of Niemann-Pick C1Like 1(NPCILI) to reduce intestinal cholesterol absorption啶(2.5 g)和30%双氧水(6g)， 升温至40“C反应and treat byperlipidemia []. J Atheroscler Thromb, 2007,4h。经柱色谱[流动相:乙酸乙酯-石油醚(1 :14(3): 99-108.3)]分离，得无色油状物12(1.79g, 35.8% )。[3]黄 伟,岑均达. Eztimibe的合成[].中国医药工业杂志,分子中手性羟基结构的一对非对映异构体de值2006, 37 (6): 364-366.96% [HPLC条件同上，出峰时间10.76 min(12)、4] 蔡正艳，宁奇,周伟澄. Eztimibe合成路线图解[J].中17.98 min(12的非对映异构体)]。MS-ESI (m/z):国医药工业杂志, 2004, 35(4): 59-61.498[M+H]*; 'H NMR (400 MHz, DMSO-d,) 8:5] 王淑静，单晓燕，时惠麟. 3-(5-甲氧基-1,5二氧代戊3.80 ~ 3.81(m, 1H), 5.02~ 5.04(m, 1H), 5.08 (s,基)-(4S)-苯基嚅唑烷-2-酮的制备[J].中国医药工业杂志,2011, 42 (4): 256-257.2H), 5.11 ~5.13(m, 1H), 5.54~ 5.55(d, 1H, J=6] Tu Y, Wang zx, Shi Y. An eficient asymmetric epoxidation4.4 Hz), 5.90 ~ 5.93(m, 2H), 7.01 ~ 7.03 (d, 2H,method for trans-olefins mediated by a fructose-derivedJ=8.8 Hz), 7.11 ~ 7.16(m, 4H), 7.23 ~ 7.26(m,ketone [].JAm Chem Soc, 1996, 118(40): 9806-9807.2H), 7.32 ~ 7.43 (m, 9H)。7] Wang zx, Tu Y, Frohn M, et al. A dramatic pH efect leads to依折麦布(1)a catalytic asymmetric epoxidation [J]. J Org Chem, 1997,在250 ml氢化釜中加入乙醇(30 ml).12(1.5g,62 (8): 2328-2329.3.01 mmol)和10%湿钯炭(含水68.3%，75 mg), .8] Wang ZX, Tu Y, Frohn M, et al. An eficient catalytic氢压600~ 700kPa'下室温反应4h,过滤，滤液蒸asymmetric epoxidation method [J]. J Am Chem Soc, 1997,干，所得1粗品(1.1g)用异丙醇-水重结晶2次,.119(46):中国煤化工得白色固体1 (704 mg,57% ) ,mp 165.0~ 165.5 °C,9] HarrisonTYHCNMHGrd more "ideal".中国医药工业杂志Chinese Jourmal of Pharmaceuticals 2013. 44(5)吉非替尼的合成陈宇，竺伟，陈欢生(上海奥博生物医药技术有限公司，上海 201203)摘要: 2-硝基-4- 甲氧基-S-[3-(吗啉-4-基)内氧基]乍腈经钯炭催化转移氯化得到2-氨基-4-甲氧基-5-[3-(吗啉-4-基)丙氧基]苯甲酰胺和2-氨基-4-甲氧基-5-[3-(吗啉-4-店)丙氧基]苄腈的混合物，随后在DMF和五氯化磷作用下转化为N*-[2-氰基-s_甲氧基-4-[3-(吗啉-4-基)丙氧基]苯基]-N,N-二甲基甲胀，最后与3-氣-4-氟苯胶发生Dimroth重排反应得到吉非替尼，总收率约66%。关键词:吉非替尼; 抗肿瘤药:合成中图分类号: R979.179文献标志码: A文章编号: 1001-8255 (2013)05-0428-03Synthesis of GeftinibCHEN Yu, ZHU Wei, CHEN Huansheng(Shanghai AoBo Bio pharmaceutical Technology Co., Ltd, Shanghai 201203)ABSTRACT: 4-Methoxy-5- (3-morpholinopropoxy) -2-nitrobenzonitrile was converted into the mixture of 2-amino-4-methoxy-5- (3-morpholinopropoxy) benzamide and 2-amino-4-methoxy-5 (3-morpholinopropoxy) benzonitrile viathe transfer hydrogenation catalyzed by Pd/C, and then the mixture was transformed to N-[2-cyano-5-methoxy-4- (3-morpholin-4-ylpropoxy) phenyl]-N,N-dimethylformamidine (5) in the presence of DMF and phosphoric chloride.Gefitinib was fnally obtained through the Dimroth rearrangement of 5 with 3-chloro0-4- fuoroaniline. The overall yieldwas about 66%.Key Words: gefitinib; antitumor agent; synthesis吉非替尼(gefitinib, 1)， 化学名为N-(3-氯-因子受体(EGFR)酪氨酸激酶的小分子抑制剂，临4-氟苯基)-7-甲氧基-6-[3-(吗啉-4-基)丙氧基]床用于治疗非小细胞肺癌n。喹唑啉-4-胺，是AstraZeneca公司研发的表皮生长文献[2综述了1的合成路线，主要有以下3种方法:①以6-羟基-7-甲氧基-3,4-二氢喹唑收稿日期: 2012-09-20; 修回日期: 2013-02-20啉-4-酮经乙酰化及氯代反应后与4-氟-3-氯苯胺作者简介:陈字(1978-)，男，博士，从事药物合成工艺研发。缩合，再经脱保护及与3-吗啉基氯丙烷缩合得到Tel: 021-51320130E-mail: chenyukk@sina .com.cn1.3.4。 该法原料价格昂贵，需用过量甲磺酸(底polyketide natural product synthesis: a step-economicalsynthesis of the antilypercholesterolemia agent ezetimibe [J].synthesis of zincophorin methyl ester [J]. J Am Chem Soc,Synthesis, 2010, (20): 3433-3438.2011, 133(19): 7308-7311.12] Rosenblum S, Huynh T, Afonso A, et al. Discovery of[10] Iwata A, Inuki S, Oishi S. et al. Formal total synthesis of!- (4-fluorophenyI) - (3R)-[3- (4-fluoropheny1) -(3S) -(+) -lysergic acid via zinc (I) -mediated regioselective ring-hydroxypropyI]-(4S) - (4-hydroxyphenyl) -2-azetidinoneopening reduction of 2-alkynyI-3. indolyloxirane [J]. Org(SCH 58235): a designed, potent, orally active inhibitorChem, 2011, 76(13): 5506-5512.of cholesterol absorption [J]. J Med Chem, 1998, 41 (6):[1] Sova M, Mravljak J, Kovac A, et al. (Z)-5- (4-Fluorophenyl)-973-980中国煤化工pent-4- enoic acid: a precursor for convenient and efficientMYHCNMH G.