帕瑞昔布的合成

●1207●中国医药工业杂志Chinese Jourmal of Pharmaceuticals 2013, 44(12)帕瑞昔布的合成王凯，徐泽彬，宋率华，金琪(武汉工程大学，湖北省新型反应器与绿色化学工艺重点实验室，湖北武汉430074)滴要: 用1,2-二苯乙酮为原料， 与氯磺酸反应得1-苯基-2-(4- 磺酸基苯基)乙酮，在吡啶作用下与乙酰氯缩合制得1.苯基-2-(4-磺酸基苯基)-2-乙酰基乙酮，与盐酸羟胺环合得4-<(5-甲基-3-苯基异嚅唑-4基)苯磺酸，经氯化、氨解制得伐地昔布，最后与丙酸酐反应制得帕瑞昔布，总收率约23%。关键词:帕瑞昔布;环氧合酶-2抑制剂;合成中图分类号: R971*.1文献标志码: A文章编号: 1001-8255 (2013) 12-1207-03Synthesis of ParecoxibWANG Kai, XU Zebin, SONG Shuaihua, JIN Qi(Hubei Key Lab. of Novel Reacor & Green Chemical Technology, Wuhan lstitnte of Technology, Wuhan 430074)ABSTRACT: Parecoxib was synthesized from 1,2-diphenylethanone by reaction with chlorosulfonic acid,condensation with acetyl chloride in the presence of pyridine and cyclization with hydroxylamine hydrochloride to give .4-(<5-methyl-3-phenylisoxazol-4-y1) phenylsulfonic acid, which was subjected to chlorination and ammonolysis to affordvaldecoxib, fllowed by reaction with propionic anhydride with an overall yield of about 23%.Key Words: parecoxib; cyclooxygenase-2 inhibitor; synthesis帕瑞昔布(parecoxib, 1)， 化学名为N-[[4-(5-的水溶性前体，临床用其钠盐，主要用于手术后疼甲基-3-苯基异嗯唑-4-基)苯基]磺酰基]丙酰痛的短期治疗，以及中度或重度术后急性疼痛的治胺，是Pharmacia公司研发的全球第一一个可静脉给疗"。药和肌肉注射的特异性环氧合酶-2(COX-2)抑制1的合成路线已有综述[2]。主要有以下3种路剂, 2002年在英国上市,是伐地昔布(valdecoxib, 6)线:①用1,2-二苯乙酮(2)为原料田，与四氢吡咯缩合、乙酰化，随后在乙酸钠和盐酸羟胺下环合、脱水得3,4-二苯基-5-甲基异嗳唑，最后经氯磺化、收稿日期: 2013-07-23作者简介:王凯(1976-), 男，副教授，博士，从事医药研发、中.氨解及丙酰化得1,总收率为27.7% ,此法成本较高，试控制和工艺改进。反应时间较长;用三氟乙酸1异丙醇/乙酸乙酯作Tel: 027-87446971E-mail: gmn424@163.com脱水介质，酸性很强，对设备要求高，且氟化物对2011, 42(11): 827-430.9] Che GY, Xiang J, Tian T, et al. Catalytic asymmetic oxidation[7] ZhuJ, Qin Y, He z, et al. Resolution of alkyl pyridylof 1H-benzimidazolyl pyridinylmethyl sulides with cumenesulfoxides by complexation with a chiral host compoundhydroperoxide catalyzed by a titanium complex with (S,S)-derived from tartaric acid []. Tetrahedron: Asymmery, 1997,N,N-dibenzyl tartramide ligand [J]. Tetrahedron: Asymmetry,8(15): 2505-2508.2012, 23 (6-7): 457-460.8] 杜有国,宗在伟,陈祥峰. R-(+)-兰索拉唑的合成研究[J].[10]金荣庞刘树芊险小玲p兰去垃唑的合成[J].中南药中国煤化工化工时刊, 2010, 24(7): 17-24.学,2*TYHCNMH G ..●1208●中国医药工业杂志Chinese Journal of Pharmaceuticals 2013, 44(12)环境污染较大。②以1-苯基丙酮为原料[4)，与四生产。氢吡咯缩合后与苄腈N-氧化物反应成环，在浓盐本研究以图1所示路线制得1:以2为原料，酸中脱四氢吡咯，形成双键得3,4-二苯基-5-甲基与氯磺酸反应得1-苯基-2-(4-磺酸基苯基)乙酮异惡唑，再经氯磺化、氨解、丙酰化[5]得1，总收(3)。3在吡啶作用下与乙酰氯缩合制得1-苯基-率为3.9%，此法原料价格较贵且不易得，总收率2-(4-磺酸基苯基)-2-乙酰基乙酮(4)，4与盐酸较低。③以2为原料，与盐酸羟胺形成肟，在正丁羟胺环合得4-(5-甲基-3-苯基异嗯唑-4-基)苯磺基锂作用下与乙酸乙酯[6]缩合成环，与三氟乙酸/酸(5)，5经氯化、氨解制得6'),最后与丙酸酐反氯磺酸作用得磺酰胺中间体，再经丙酸酐酰化制得应制得 1(4)，总收率约23%。此法原料易得、操作17.8]，总收率为28.0%，此法用正丁基锂反应时要简便，反应条件不苛刻，适合工业化生产。求绝对无水无氧且-10 C以下条件，不利于工业化CIsO,H.- -cnr- -SO,H-SO,HH,0o CHa -CH,HNIH-OH-HCI)SOC2.(CH,CHCO)2O2)32) 35%氨水SO,HSO,NH2SO,NH5图11 的合成路线实验部分(50ml)洗涤，干燥，得淡黄色粉末4(8.1g, 70.3%),1-苯基-2-(4-磺酸基苯基)乙酮(3)mp124 ~ 126 C。FAB-MS (m/z):318[M"]; 'H NMR向500 ml三颈瓶中加入2(19.6 g, 0.1 mol)(400 MHz, CDCIl)8: 2.49 (s, 3H), 5.35(s, H),7.38 ~和丙酮(200 ml), 0 C缓慢滴加氯磺酸(11.6 g,7.46 (m, 5H), 7.88 ~ 7.90(d, J=6.4 Hz, 2H), 8.03 ~0.1 mol)。滴毕自然升温至25 C反应5 h。反应毕蒸8.05(d,JF-8.0 Hz, 2H)。除丙酮，残余物中加入水(100 ml)，继续回流12 h,4-(5-甲基-3-苯基异嗄唑-4-基)苯磺酸(5)冷却后用乙酸乙酯(50 mlx3)萃取，合并有机相，向250 ml圆底瓶中加入4(8.0g, 0.025 mol)和乙用无水硫酸钠干燥后过滤，减压浓缩，剩余物冷却醇(100 ml)，分次加入盐酸羟胺(1.7 g, 0.025 mol),析晶，过滤，得白色结晶状粉末3(19.8g, 71.7% ),78 C反应8h,冷却后析晶，过滤，得类白色固mp 107 ~ 108 C。FAB-MS (m/z): 276[M]; 'H NMR体5(4.9g，62.0%)， mp 197~ 199 C。FAB-MS(400 MHz, CDCl3)δ: 3.65(s, 2H), 7.43 ~ 7.48 (m,(m/z): 315[M]; 'H NMR (400 MHz, CD,OD) δ:5H), 7.89 ~ 7.90(d,J=6.2 Hz, 2H), 8.09 ~ 8.10(d,2.63(s, 3H), 7.36 ~ 7.39(m, 3H), 7.68(d, J=6.8 Hz,J=8.0Hz, 2H)。2H), 7.82(d, J=9.0 Hz, 2H), 8.10(d, J-=9.0 Hz, 2H)。1-苯基-2-(4-磺酸基苯基)-2-乙酰基乙酮(4)伐地昔布(6)在100 ml三颈瓶中依次加入3(10.0 g, 0.036 mol)将5(6.3 g, 0.02 mol)和氯化亚砜(20 ml)加和吡啶(60 ml)。冰浴条件下滴加乙酰氯(2.8 g,至50 ml圆底烧瓶中，于60 °C反应5 h。减压蒸除0.036 mol)。50 C反应2h,减压蒸除吡啶，残余物多余氯化亚'中国煤化士0 ml)中，加入倒入冰水中。过滤，滤饼依次用水(30 ml)、甲醇35%氨水TYHCNMHGOh。减压蒸千，.中国医药工业杂志Chinese Journal of Pharmaceuticals 2013, 44(12)●1209.残余物加至冰水中，搅拌30 min后过滤，滤饼用乙[3] Letendre LJ, Snoddy CK, Klemm George H, et al. Method for醇重结晶，得白色结晶粉末6(5.4 g，86.0%)，, mpthe preparation of diarylisoxazole sulfonamide compoundsand intermediates: WO, 2005123701 [P]. 2005-12-29.172~174C(文献9]:172~173C)。.4] Sundaram V, Bhimireddy A, Eswaraiah S, et al. A method帕瑞昔布(1)for preparing 3,4-diphenylsubstituted isoxazole derivatives向250 ml圆底烧瓶中加入6(12.0 g, 0.038 mol)such as valdecoxib, parecoxib, and their intermediates: EP,和丙酸酐-丙酸混合溶液(1 : 4，150 ml)，于1550658 [P]. 2005-07-06.120 C反应2 h。反应毕减压蒸除溶剂，残余物加至[5] Thakashinamoorthy C, Jesudoss MG, Hariharasubramania水(30 ml)中,过滤,滤饼干燥,用丙酮重结晶两次,M, et al. A novel process for preparing valdecoxib: wO,2005085218 [P]. 2005-09-15.干燥，得白色结晶状粉末1(11.9g, 84.2%)， mp6] Koboldt M, Talley JJ, Seibert K, et al. N-[[ (5-Methyl-3-147~ 148 C (文献4!: 147 C )。纯度99.2% [HPLCphenylisoxazol-4-yI) penyl] sulfonyl]-phropanamide, sodium归--化法:色谱柱ZorbaxSB-C18柱(4.6mmxsalt, parecoxib sodium: a potent and selective inhibitor of250 mm，5 um);流动相乙腈;检测波长260 nm;COX-2 for parenteral administration [J]. J Med Chem, 2000,柱温25 °C;流速0.5 ml/min]。元素分析43(5): 7-77.(C1,H1gN2O,S)实测值(理论值，%):C 61.667] Letendre LJ, Kunda SA, Gallagher DJ, et al. Method forpreparing valdecoxib and related benzenesulfonyl compounds:(61.61), H 5.30(4.90), N 7.59 (7.56); FAB-MS (m/z):wo, 2003029230 [P]. 2003-04-10.370[M"]。8] Di NL, Vitale P, Scilimati A, et al. Novel synthesis of3,4-diarylisoxazole analogues of valdecoxib: reversal参考文献:cyclooxygenase-2 seletivity by sulfonamide group removal[1] 封字飞，雷静,吕俊玲,等.特异性环氧酶-2抑制[J].J Med Chem, 2004, 47 (20): 4881-4890.剂一帕瑞昔布[J].中国临床药理学杂志, 2003, 19(3) :[9] Okitsu T, Sato K, Potewar TM, et al. lodocyclization of207-210.hydroxylamine derivatives based on the control of oxidative[2] 王凯,宋率华,金琪,等.帕瑞昔布钠合成路线图解[J].aromatization leading to 2,5-dihydroisoxazoles and isoxazoles中国医药工业杂志, 2013, 44(8): 836-838.[].J 0rg Chem, 2011, 76(9): 3438-3449.《中国医药工业杂志》向审稿专家致谢在广“大作者、读者,特别是各位审稿专家的大力支持下,本刊2013年的出版工作顺利完成，并取得了较好成绩。承蒙下列专家、学者认真负责地审阅稿件，在此公布2013年我刊审稿人名单，并向审稿专家致以诚挚的敬意和衷心的感谢!本统计结果为审稿完成时间2013年1月1日~11月30日;本排名按审稿数量多少为序，审稿数量相同者则按姓名拼音排序。孔德云周伟澄陈桂良蔡正艳沈琦谢沐风葛庆华吴彤吴伟干荣富竺伟王建新张彤刘相奎殷明钟静芬冯军易大年张志文甘勇何军刘浩汤继亮钟延强朱辉李绍顺刘新泳卢懿王彦张庆文陈少欣潘红娟 .涂家生岑均达陈钢董文心高达敏梁超峰林军平其能王永祥阎超张福利钟大放陈岚 何晓清胡又佳陆伟跃吕伟潘卫三任国宾唐黎明王浩王明时魏刚吴泰志严希康杨永健张惠展张毅兰陈代杰陈字程青芳储炬狄斌奉建芳韩伟华丹宇黄文才李建其钱秀萍裘鹏程施孝金隋强孙小强王玉成 杨潇骆青折大中国煤化工张雷张庆伟郑台周尽花朱建英邹忠梅“YHCNM HG.