光动力学疗法和声动力学疗法

010年3月中国医学物理学杂志第27卷第2期Chinese Journal of Medlcal PhysicsVoL27, No. 2光动力学疗法和声动力学疗法李维娜,杨继庆,刘渊声,屈学民,文峻,张敏(第四军医大学生物医学工程系数理教研室,陕西西安71002)摘要:目的:通过对肿瘤治疗中光动力学疗法和声动力学疗法的研究现状及研究进展的综述,以期对临床应用或实验研究起到一定的借鉴作用。方法:本文具体阐述了光动力学疗法和声动力学疗法杀伤肿瘤细胞的分子机制以及光敏剂与声敏剂的分类,介绍了两种方法在肿瘤方面的应用及对新的治疗模式的探索,展望了光动力学疗法和声动力学疗法临床应用的巨大潜力。结果:光动力学疗法和声动力学疗法的研究已取得了一定的成果但在组织内氧含量新型光敏剂与声敏剂的开发、药物剂量的把握及对声动力学疗法作用机理的研究方面仍存在问题。结论:光动力学疗法和声动力学疗法作为两种新的肿瘤治疗手段,在肿瘤的防治中已展现出良好的应用前景但在临床实际应用中光动力学疗法还未普及而声动力学疗法起步较晚尚处于研究阶段,未应用于临床关键词:光动力学疗法;声动力学疗法;光敏剂;声敏剂;肿瘤中图分类号:R4599文獻标识码:A文章编号:1005-202X(2010)02-1781-04Photodynamic Therapy and Sonodynamic TherapyLI Wei-na, YANG Ji-qing, LIU Yuan sheng, QU Xue-min, WEN Jun, ZHANG Min(Department of Mathematics and Physics, the Forth Military Medical University, Xi'an Shaanxi 710032, China)Abstract: Objective: This paper summarized the research status and progress of photodynamic therapy(PDt) and sonodynamic therapy (SDT), and we hope this can be a useful reference for clinics or research. Methods: In this review we expound theirmolecular mechanisms in detail and classify the photosensitizer and sonosensitizer, indicate their applications for the cancertreatment and summarize their new treating modes. pDt and Sdt have huge potential for cancer treatment. Results: PDt andSDT have achieved a certain results, whereas there are still many problems, such as tissue oxygen content, new photosensitizerand sonosensitizer, drug dosage and mechanisms of SDT. Conclusions: PDT and SDt, which are new methods for treatingcancer, have shown a good application prospect, But PDT has not been universal in clinics and SDT is still in the experimentKey words: photodynamic therapy, sonodynamic therapy; photosensitizer; sonosensitizer; tumor前言中备受关注的两种重要手段。与传统的化疗放疗、手术等治疗方式相比,它们能够选择性的杀死肿瘤细癌症作为严重威胁人类健康的主要杀手之一,对胞减小对正常组织的危害它的治疗越来越多的受到人们的注意。光动力学疗法1光动力学疗法( photodynamic therapy,PDT)和声动力学疗法(sondymanic therapy,sSDT)目前都已成为肿瘤防治研究早在4000多年前,古埃及人就用白芷和日光来治疗白癜风;古希腈和古印度人也已经知道补骨脂的种子和日光可以用来治疗牛皮癣和白癜风吗。100多年前,人们就已经发现光与特定的化学物质相互作用收稿日期:200-11-06可以导致细胞的死亡。20世纪60年代, Lipson和他基金项目:国家自然科学基金资助项目(No,0804129)的同事们在梅奥诊所开始了现代光动力学疗法的临作者简介:李维娜(1982-),女,陕西西安人,第四军医大学数理教研室助教,从事生物物理研究床应中国煤化工通讯作者:杨继庆(1961-),第四军医大学口腔医院设备科主任教授一光激活光敏剂,产主要从事生物物理研究。E- maildjiqingy(@ pmmu.edu.en生具YHaCNMHG (reactive oxygen1782中国医学物理学杂志第27卷第2期2010年3月species,ROs),从而选择性的杀伤快速增殖的细胞。胞。有研究报道在PDT治疗的组织中有淋巴细胞白首先给患者体内注入或涂抹一定量的光敏剂,根据光细胞、巨噬细胞等免疫细胞的浸润。 Korbelik等给正敏剂对肿瘤组织细胞和正常组织细胞亲和力的不同常小鼠和免疫缺陷小鼠分别注入光敏剂后,对比发现以及在二者内滞留时间的差异,利用特定波长的光源短期内两者肿瘤均减小,长期观察后者多复发,而移直接照射病变部位,激活光敏剂,通过光化学作用产植免疫完全小鼠骨髓后,无复发。说明小鼠的免疫细生细胞毒性物质,导致细胞死亡和组织损伤。通常,胞可以抑制肿瘤的复发。在无光的条件下光敏剂处于基态,毒性可以忽略。当光敏剂基态光敏剂吸收光子的能量后,经单重态快速跃迁至寿命相对较长的三重态。一般认为光敏剂的三重态至光敏剂是指在光敏化过程中起着能量转换作用少要长于500ns才有可能作为有效的光敏剂供临床而自身并不被消耗的物质。目前研究最广泛的光敏剂使用。三重态光敏剂可进行两种反应间:①直接与底是发现于19世纪中叶的卟啉类物质。最早用于光动物反应,如细胞膜或一个分子,转移一个氢原子或一力学治疗的光敏剂有血卟啉衍生物( hematoporphyrin个电子形成自由基或自由基离子,这些自由基物质与 derivative,HPD)、二血卟啉醚( dihematopor phytin eth氧反应生成各种氧化产物。这种反应类型称为I型反cmet,DHE)等。血卟啉是从血红蛋白中提取的一种应。②将能量直接转移给氧气,形成高活性的强氧化有机两性光敏性物质,其衍生物一般都是混合物剂-单态氧O2,它可以使底物氧化,这种反应称为ⅡHPD很早就被广泛用于光动力学诊断和治疗,从型反应。PDT的反应类型与组织内的氧浓度有关,很HPD中提取的主要有效成分光敏素 Photofrin是第少发生在组织内的缺氧部位。两种类型的反应一般同个获得审批的用于临床治疗的光敏剂。在临床治疗过时发生,比例依赖于所使用的光敏剂的种类、底物的程中,发现一代光敏剂存在有许多不足之处:组分复浓度、氧气的浓度及光敏剂与底物的亲和力等因素。杂,作用光谱不理想,对红光吸收较弱,作用深度小,光动力学治疗过程中,产生的ROS主要有I型反应单态氧产量较低,药物在体内代谢速度慢,滞留时间产生的各种自由基物质和Ⅱ型反应产生的单态氧等长,皮肤的光毒副作用大等特点,大大制约了PDT在物质。顾瑛等人四通过叠氮钠、甘露醇等测定出不同活临床的广泛应用叫。为此,人们开始了第二代光敏剂性氧成分在血卟啉单甲醚(HMME)PDT诱导HeLa的研究。细胞死亡中所起的作用,得到 HMME-PDT产生的单二代光卟啉大都成分相对单一,没有不必要的其态氧以导致HeLa细胞坏死为主,而羟自由基则以导他卟啉物质,并且活性和选择性都得到了提高,光敏致细胞凋亡为主。目前普遍认为单态氧是光动力作用周期短,产生的单态氧效率高,激发作用的光波波长诱导肿瘤损伤的主要形式。虽然单态氧的生存时间较长,因而增加了作用的深度,提高了吸收的强度,增只有很短的时间,但其光敏损伤可达数小时,它可以强了光敏剂的有效利用率。二代光敏剂包括5-氨基破坏癌细胞的脂质和细胞膜,导致膜通透性增强、线乙酰丙酸(5- Aminolevulinic Acid,ALA)、血卟啉单甲粒体膨胀及溶酶体酶的释放;引起癌细胞内蛋白质的醚 (hema toporphyrin monomethl ether,HMME)、二氢变性,并影响酶的活性;或使癌细胞核酸分子的完整卟吩( dihydroporphin)、金属酞菁类及竹红菌素类等性和结构性受到破坏,导致染色体变异物质。其中HMME是国产的新一代光敏剂,已经用于PDT治疗肿瘤有三种主要机理:①直接杀死肿肿瘤和一般疾病的治疗,具有避光时间短和安全性高瘤细胞。通过PDT产生的ROS可直接杀死肿瘤细等优点明。ALA本身不具有光敏作用,但进入肿瘤胞,但是有研究指出这种方式不能完全根除肿瘤,主细胞后,可以在细胞内酶的作用下生成具有光敏作用要是因为光敏剂通过血管进入肿瘤,使得光敏剂在肿的原卟啉( protoporphyrinⅨ)。金属酞菁类光敏剂瘤组织内的分布不均匀,离血管远的肿瘤组织内光敏 ClAIPcS2是目前发现的二代光敏剂中很有潜力的光剂分布较少,其次也受到肿瘤内氧气浓度的制约。②敏剂之一, Kolarov等人的实验结果指出在G361黑损伤与肿瘤相关的血管。由于肿瘤的存活需依赖于血色瘤细胞中,当用15J·cm2的光照射100M管所供应的营养物质和氧气,因而血管对肿瘤的供血 ClAIPcS2时,ROS的产量最高。供氧不足,可导致肿瘤的坏死。 Henderson和他的同事第三代光敏剂是具有分子识别功能的光敏药物。在一个纤维肉瘤的小鼠模型上用 Photofrin进行光动它利用某些具有生物特性的物质与第二代光敏剂相力学治疗,发现光动力学疗法能够关闭或缩小肿瘤的交联,进一步提高靶组织的选择性。这些物质简单的血管,使肿瘤氧供减少。光敏剂MV6401的临床前期如多聚体和脂质体,复杂的如靶组织特异的抗体和配的研究发现了其对血管有双重的反应期应答引起体等中国煤化工联合物偶联光敏剂、将抗癌药物以共价的生长冈。⑧激活对肿瘤细胞的免疫应答。PDT可以键形CNMHG癌效果;加拿大的激活自身的免疫系统,通过免疫细胞来杀伤肿瘤细Mew等也首先报道了血卟啉与单克隆抗体的交联物1783中国医学物理学杂志第27卷第2期2010年3月对靶细胞具有杀伤作用叫。细胞损伤。而用超声作用于化疗药物时,发现即使用3声动力学疗法热水将温度升至与超声作用时相同的温度,用超声作用的肿瘤细胞的倍增时间仍为前者的两倍。说明超声日本的 Umemura吗研究小组首先发现超声能够与抗癌药作用,可以达到声动力治疗的疗效,抗癌药激活血卟啉产生抗肿瘤效应,并将之命名为声动力学起到了声敏剂的作用。疗法。他们发现超声联合血卟啉( hematoporphyrin,42卟啉类声敏剂HP)能够协同抑制小鼠移植肿瘤的生长,表现为单用卟啉类物质是传统的声敏剂。HPD不仅是一种HP无抑制作用,单用超声仅有轻微抑制作用,而两者常见的光敏剂,也是一种常用的声敏剂,对大量细胞合用则有明显抑制作用。SDT是基于超声和声敏剂共都有损伤作用,但超声和HPD作用,对人类结肠癌细同作用的基础上的,其效果可以通过聚焦后的超声定胞和中国仓鼠卵巢细胞无明显作用。 Photofrin在与位到特定的区域,根据肿瘤的亲和力来选择药物。超超声作用HL-60细胞时也表现出抗肿瘤作用,超声声能增强药物的细胞毒性并使药物有效的聚集在肿与 Photofrin共同作用和单独作用时,损伤深度分别瘤部位,同时对周围组织的损伤最小。为(5709)mm和(3。0±0.4)mm。 Suzuki、 Defers、由于已报道出的多种声敏剂结构多种多样,很难 Uchida和 Miyoshi等相继研究发现镓卟啉衍生物推出通用的机理来解释超声和药物是如何协同的。ATX70在超声激发下产生的声敏化作用是相同浓度Harrison和 Balcer-Kubiczek发现低强度的超声在不下其他卟啉类物质的两倍。当使用25mgkg4时,肿产生明显的升温效果时同样可以提高抗癌药物的疗瘤三天可减小一半,而相同时间超声单独作用时只能效,排除了超声热效应在SDT中的作用。除了热效应减少13,单独使用其他卟啉无明显效果。ATXS10外强度足够的超声还可以通过声空化作用及随后产的毒性比ATX0小,但是由于其荧光寿命长,所以生的声化学和声机械作用,引起生物组织的改变。当产生单态氧的效率更高。超声与大量液体分子相互作用时常伴有十分罕见的43其他声敏剂空穴现象,包括稳态空穴和瞬态空穴,它们的形成都除了上述的抗癌药物和卟啉类药物外,各种物质可以产生机械力,来导致生物组织的改变。但是超都用来被超声激活。消炎药替诺昔康、炎痛喜康在肉声的生化学作用主要还是以稳态空穴为主。稳态空穴瘤细胞中与超声作用后,细胞的死亡率比单独使用超的形成在短时间内(微秒、纳秒尺度内)是一个非常剧声时要高很多吗。除此以外,各种染料也可被用来作烈的过程,可以导致泡内水蒸气的高温分解,产生高为声敏剂,160μM的玫瑰红染料与超声作用于肉瘤活性的羟自由基和氢原子。这些主要的自由基可能重细胞时,细胞的损伤率是超声单独作用时的2-3倍,组或与气泡内挥发的溶质分子起化学反应产生新的相同浓度的枣红染料与超声作用时是超声单独作用自由基,与细胞底物相作用。根据 Taylor和 Umemura效果的45倍,而此两种声敏剂单独作用时均无明显得到的光谱,水的声致荧光谱和盐水的声致荧光谱均作用。部花青540与超声共同作用于HL60细胞时包含血卟啉的激发波长。刘渊声等人四通过使用集光电镜下观察细胞增殖能力降低,而单独使用超声或该球分别收集盐水和水的声致荧光,来激发声敏剂,结声敏剂无明显效果。果显示经集光球系统收集、传输出来的荧光可以使胶随着对声敏剂的深入研究,与第三代光敏剂一片感光,但无论作用多长时间均无单态氧产生,说明样,在声敏剂基础上交联某些具有特殊的生物特性的声致发光单独激活血卟啉的可能性不大。但在相同实物质,可以进一步提高靶组织的选择性或增加其生物验条件下,若屏蔽水的荧光时,空化能量对血卟啉的效应。Abe等将ATX70与癌胚抗原单克隆抗体最大激活只有20%左右,如有水的荧光配合作用将F-39连接形成复合物F39/ATX70,这种复合物保使激活量增至609%。所以可以猜测,水的声致荧光对留了对癌胚抗原的免疫反应。体外实验证实,对癌血卟啉分子整体能量的提高起了相当大的作用。胚抗原表达阳性的人胃癌细胞,该复合物与超声联合声敏剂应用对细胞的毒性远远大于单用ATX70,在小鼠移植瘤模型中的体内实验也得到同样的结果声动力学疗法起步相对较晚声敏剂没有明显的5光动力学疗法和声动力学疗法在肿瘤中的阶段划分。通过尝试超声对不同种类物质的激活效应用及探索果,可将光敏剂分为以下几类41抗癌药类声敏剂20世纪90年代初,美国、加拿大、荷兰、日本、挪抗癌类药物作为声敏剂可以增加疗效,同时减少威等中国煤二认为新的法定肿瘤对正常组织的毒副作用。当超声和一种蒽环类抗生素疗法某化二展了该项治疗叫。(FAD104)共同作用于肉瘤细胞时,效果是单独超声目前CNMHG颈癌及膀胱癌、皮作用时的一倍;而单独使用该浓度的FAD104时,无肤癌等的治疗。对脑瘤的治疗也已进入了临床试验阶1784中国医学物理学杂志第27卷第2期2010年3月段。对白血病治疗的实验研究和临床试验也有了相关6存在问题及解决方法报道。 Bernstein等用PDT治疗与艾滋病有关的口腔肉瘤,效果较好。并且已有报道指出光动力疗法还可(1)氧气不足及氧分压不够。肿瘤组织的含氧量与传统肿瘤治疗方式同时进行,来消灭对放化疗药物对PDT的疗效影响很大,正常人体组织中氧含量约产生抗药性的肿瘤细胞及术后容易复发的肿瘤细为5%,而实体肿瘤内部血液灌流差,组织氧分压较低,从而限制了PDT的疗效。采用“间断光照”一定程动力学疗法是在光动力学疗法的基础上发展度上可以避免组织内氧的快速耗竭,提高了光敏剂的起来的起步相对较晚目前临床应用还没有合法化。利用率,有实验证实间断光照所产生的坏死效应是但大量实验表明吗,超声自身作为一种机械波,对生相同剂量而不间断的连续光照所产生效应的3倍。物组织有较强的穿透力,且聚焦超声可无创伤地将声“节律性PDT”也可通过降低光通量密度和延长治疗能聚焦于深层组织。和化疗、放疗相比,对正常组织的时间来维持组织氧分压PDT还可以杀伤放疗和化疗损伤比较小,可以治愈对化疗、放疗产生耐药性的肿耐受的肿瘤细胞,这就提示光动力治疗具有其他临床瘤细胞。和PDT相比,SDT中超声可聚焦,贯穿力比常规方法所不可比拟的优势较强,可以治疗深部的病变别且无需通过内镜,操作2)新的光敏剂与声敏剂研究。理想的光敏剂的简便,利用超声作为激发源有望克服目前光动力治疗组分应为单纯化合物,吸收波长更长,肿瘤选择性摄存在的诸多局限性。目前,声动力学疗法的效果已被入高,皮肤滞留更少,可以找到与之匹配的激发光源。很多人认可,研究前景非常乐观理想的声敏剂除了要求拥有单纯的化学组分,有效的人们仍在探索新的治疗模式对这两种疗法的效声敏化作用外,还要对肿瘤组织有好的选择性,副作果。①高热疗法与PDT相结合。高热疗法是较为常用用小,可以快速排除体外啊。目前对能完全符合要求的与PDT结合使用的治疗方法,据文献报道轻度的这两类物质的研究都还在不断的探索中高热疗法时,氧分压上升2~3倍,但在强烈高热疗法(3)对药物剂量的把握。临床研究结果表明:在给时,可观察到氧分压下降到约30%。Moan和Juze-定相同光敏剂或声敏剂剂量(每公斤体重的给药剂nien等发现高温可以提髙治疗靶组织内PⅨ的水量)、药物代谢时间、光照剂量或超声参数的情况下,平,从而加强光动力的选择性治疗作用。高热疗法与PDT和SDT的实际临床疗效往往会因为患者的个体PDT联合应用可增加靶器官的氧分压并提高疗效说差异而呈现显著差异。如何精确量化PDT和SDT的明高热疗法与PDT合用可出现协同效应,从而增强药物剂量,并根据患者的个体差异进行剂量的实时调PDT的疗效。②免疫疗法与PDT相结合。免疫疗法与整和优化已成为亟待解决的挑战性难题叫PDT在肿瘤治疗中的结合应用也取得了一定的疗(4)对作用机理的研究。目前,光动力学疗法的作效啁。 Castano等在研究免疫佐剂与PDT联合使用时用机理已得到了普遍认可,应用比较广泛。而声动力分别在PDT前后使用含非甲基化CpG基序的寡脱学疗法的研究领域还多局限于离体和小型动物移植氧核苷酸 CPG ODN,两种方法都比单独用PDT或肿瘤等方面特别是对其基础方面的研究如超声激活CPG ODN的效果好。作者分析其原因可能是先注射声敏剂的机理和具体研究方法尚不清楚。因此为了CpG ODN能促进光敏剂在局部的聚集从而增强PDT推动声动力学疗法更快地向临床迈进,研究超声激活对处理部位作用的强度,而后注射 CpG ODN则可能声敏剂的内在机理已成为当务之急。主要是促进了抗原呈递细胞对肿瘤抗原的摄取呈递,增强了后续的抗肿瘤免疫反应。③放疗与PDT相结参考文献:合。近年来有学者发现放疗与PDT结合提高了肿瘤] Choudhary s. Nouri K, Elsaie M L Photodynamic therapy in dermatol-的治疗疗效。张景伟对60例晚期食管癌、鳞癌患者随ogy: a review U]. Lasers Med Sci, 2009, 24(6): 971-980机分为常规外照射组和外照射放疗加PD组各302pmE1G1.DER由路则mbh吗fcmr例在10年内对患者进行随访观察结果发现实验 Lipson R L Baldes E! e photodynamic properties of a组和对照组5年生存率分别为299%、167%,10年生hematoporphyrin derivative [J] Arch Dermatol, 1960, 82(4): 508-516存率分别为16,7%、10%,统计学有显著差异(P<凵 oson R L Baldes E J, Olsen A M. The use of a derivative of0.05),研究结果表明放射治疗加PDT的疗效优于单natoporphyrin in tumor detection U J Natl Cancer Inst, 1961,26纯放射治疗。④PDT与SDT相结合。等应用嫁卟(1 Ochsner M. Photophysical and photobiological processes in the phot啉ATX-70和脱镁叶绿甲酯酸 pheophorbide-a,同时dynamic therapy of tumors U Photochem Photobiol B, 1997, 39(1:1进行PDT和SDT治疗,发现可使抑瘤率达到92%中国煤化工98%,而单独使用任何一种疗法的有效率仅27%~向77%;平均存活时间大于120天,明显增强于对照组CNMHG门7顾瑛,单独疗法的(77-95)天阿个同性氧成分在血卟啉单甲醍一PDT诱导HeLa细胞死亡中的作用中国激光医学杂志,2003,1(12)(下转第1792页)1792中国医学物理学杂志第27卷第2期2010年3月[26]Nuo Gao and Bin He Noninvasive Bioimpedance Imaging by Meansnent ofmagnetic flux density: computer simulation study []. Physio-of Current Reconstruction Magnetic Resonance Electrical Impedancelogical measurement. 2003, 24: 565-577TomographylC) Proceedings of NFSI ICFBL. 2007: 353-354[33]Jin Keun Seo, Sung Wan Kim, et al. Local Harmonic Bz Algorithm[27]Kwon O, Lee JY, Yoon jR. Equipotential line method for magneticWith Domain Decomposition in MREIT IJ. IEEE TRANSACTIONS2002, 18:1-12 Hical impedance tomography U]. Inverse Problems.ON MEDICAL IMAGING. 2008, 27(12): 1754-1761[34] Jin Keun Seo, Hyun Chan Pyo, Chunjae Park, et al. 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