聚乙二醇对尼莫地平溶解性能的影响

第38卷第2期上海交通大学学报38No.22004年2月JOURNAL OF SHANGHAI JIAOTONG UNIVERSITYFeb,2004文章编号:10062467(2004)02-0312-04聚乙二醇对尼莫地平溶解性能的影响郭圣荣,张芳,张亚琼,郭丽,赵凤生(上海交通大学药学院,上海200030)摘要:测定了尼莫地平( nimodipine,NM)在聚乙二醇(PEG)的磷酸缓冲溶液中的溶解度;用熔融法制备了NM-PEG-6000固体分散体(SD);由差热分析(DSC)和Ⅹ射线衍射(XRD)分析鉴别药物在载体中的存在状态,并进行体外溶出度测定,结果表明,随PEG浓度增大,NM的溶解度增大;NM以微细结晶存在于PEG中;随着SD内PEG比例的增大,NM的释药速率明显增大,而且2h的累积溶出度也增大.因此,PEG对NM有增溶作用; NM-PEG-6000固体分散体和物理混合物可提高药物的溶出速率关键词:尼莫地平;聚乙二醇-6000;溶出度;固体分散体中图分类号:R944.2文献标识码:AThe Effects of Peg on the Solubility of NimodipineGUO Sheng-rong, ZHANG Fang, ZHANG Ya-giong, GUO Li, ZIlAO Feng-sheng(School of Pharmacy, Shanghai Jiaotong Univ, Shanghai 200030, China)Abstract: The nimodipine(NM)solid dispersions(SD) were prepared by solvent-melting; DSC and X-raypowder diffractometry were used to determine the status of NM in carriers, and in vitro dissolution characteristics were studied. The results show that the solubility of NM increases with the PEG concentrationthe drug in solid dispersions exists in microcrystalline form; the dissolutions of the solid dipersions aremuch more than that of the pure drugKey words nimodipine (NM); polyethylene glycols(PEG )-6000; dissolution; solid dispersion尼莫地平(NM)临床上主要用于防治缺血性脑血管疾病但该药难溶于水,生物利用度低改蓉1实验部分NM的溶解性和从制剂中的溶出性能对提高药物的1.1仪器与材料生物利用度是很有意义的聚乙二醇6000(PEG-ZRS-8C型智能溶出试验仪,天津大学无线电6000是一种亲水性药用高分子辅料.用亲水性高分厂出品;HzQ-Q型振荡器,哈尔滨东联电子技术开子载体制备难溶性药物固体分散体或物理混合物均发有限公司生产,DZF-6050型真空干燥箱,上海益可改善药物溶出速率提高生物利用度.本文考恒实验仪器有限公司生产;RE52-2旋转蒸发仪,上察了NM在PEG的磷酸盐缓冲溶液中的溶解度;海沪西分析仪器厂生产;紫外扫描仪, Hitachi u采用熔融法制备了NM与PEG6000的不同配比的2001; PYRIS1DSD型差式扫描量热仪, PERKIN固体分散体(S),并对其物相和体外溶出速率进行 ELMER公司(美国);UV-2000型紫外分光光度了研究计中国煤化工收稿日期:2002-12-13CNMHG作者简介:郭圣荣(964-),男,湖北潜江人,教授,199年毕业于浙江大学,获理学博士学位,现从事药物控释技术和用高分子研究BW(Tel )1 021-62932415;E-mail: srguo@situ. edu. en第2期郭圣荣,等:聚乙二醇对尼莫地平溶解性能的影响313粉状尼莫地平,上海衡山药业提供,乙醇重结品取平均值,求得NM的溶解度(见表2)精制;PEG-60,州南方化波公司进口分装表2NM在不同浓度PFG的PBS溶液中的溶解度1.2尼莫地平分析方法I'ab.2 The soluhility of NM in different PEG6000-PBS1.2.1PEG对NM紫外吸收的影响分别对NM和PEG进行紫外扫描,结果表明,NM在239mm处有最大吸收峰,而PEG在此处无吸收;加入不同量的PEG于NM溶液中,在239mm处测得的吸收度2501.232.943.536.81.o基本无变化37.02.846.888.5310.816.928.91.2.2NM光敏性将NM溶液置于自然光下和50.05.758.3612.715.934.550.9避光放置,每隔一定时间测定吸光度(A),发现在自1.4NM固体分散体和物理混合物的制备然光下NM溶液的吸光度随时间而明显变化,而避固体分散体的制备采用熔融法,按NM:PEG光放置的NM溶液的吸光度变化很小(见表1)表=1:5和1:9(m:m)准确称定NM和PEG.PEG明NM在自然光下不稳定,这与文献报道NM在强加热熔融后,将NM溶解在液态PEG中然后,将光下不稳定相符故在本实验中所有操作都尽量避NM的PEG溶液迅速倒在已在一20℃下预冷12h光进行的钢板上猝冷,并置于冰箱冷冻室(-20°℃)过夜,真表1自然光与避光下放置不同时间测得的NM溶液空干燥研磨,过80目筛.保存于棕色广口瓶中的吸光度研磨NM和PEG,过80目筛,按质量比1:9Tab. 1 The absorbency of NM solution at different timeinterval in natural light and dark分别称定,混匀即可得NM和PEG的物理混合物(PM)1.5溶出速率测定(mg自然光避光精确称定药物20mg或相当于药物20mg的L1)2.0h8.5h2.0b8.5h固体分散体,置于装有溶出介质的溶出杯中,依中国0.50.0520,0840.0750.0590.0550.58药典2000年版二部附录浆法测定溶出速率.设定实00.0900.1000.1010,0890.0830验条件:转速100r/min;温度(37±0.5)C;溶出介0.1560.1470.1390.146质为1L的PBS(pH6.8)每次取样7mL,0.80.2480.2430.244微孔滤膜过滤,同时补充同体积同温度介质8.0D.447溶出速率数据处理按1.2.3节方法测定吸光1.2.3标准曲线制备取精制NM10mg,加无水度,计算不同时间累计溶出百分率结果如图1所乙醇稀释至浓度为100mg/L,精吸0.125、0.250、示0.500、1.000、2.000、2.500mL置于25mL容量瓶中,分别加无水乙醇使总体积为2.5mL,加磷酸盐缓冲液(PBS,pH=6.8)至刻度.以无水乙醇:PBS=1:9(V:V)为空白试样,在239mm处测定吸光度以吸光度对浓度进行线性回归得标准曲线方程女SDNM:PEG=1:9A=0.0556c+0.0351(r=1.0000,n=3)SD(NM PEG=1: 5)1.2.4含量测定精确称取适量固体分散体,溶于●NM◆无水乙醇,用PBS定容,使混合溶剂中无水乙醇:PBS=1:9.在239mm波长处测定吸光度,根据标准曲线计算含量.图1NM及其固体分散体和物理混合物的体外溶出曲线1.3NM溶解度测定Fig. 1 The dissolution curves of NM and its physical加过量NM于不同浓度PEG的PBS溶液中,mixture and solid dispersions分别在25、37和50℃C下摇床中振摇24h,转速100中国煤化工r/min同温静置10h,此时测得已经达到溶解平将NM、PEG衡.取上清液,过0.8μm微孔滤膜.用紫外分光光CNMHG别进行DSC试度法测定NM的浓度,每种样品做3组平行试验,,结果如图2所示测试条件:扫描速度12/min,314上海交通大学学报第38卷扫描范围10°~160°S该过程的转移吉布斯自由能(△G为[SDONM: PEG=1.9)△G=- RT In seSD(NM: PEG=1: 5对NM在不同温度、不同浓度PEG-6000溶液中的SD(NM PEG=1: 1)溶解度数据进行热力学计算的结果如表3所示人 PM(NM: PEG19)表3NM在PEG6000-磷酸盐级冲液中溶解的转移吉布斯自由能Tab.3△G。 of NM dissolved in PEG-PBS6080100120140△G?/(kJ·mol1)图2NM及PEG-600的物理混合物和固体分散体的DsC曲线Fig. 2 The DSC curves of NM and PEG-6000physical mixture and solid dispersions-2,131.6.2X射线衍射分析试验将NM、PEG-6000、0.054,263.79物理混合物、固体分散物进行X射线衍射分析,结4.594.81果如图3所示测试条件:铜靶,压力40kV,管流100mA,滤波片Gra,扫描速度12°/min由表3可见,△G均小于0,且随PEG浓度增SD(NM: PEG=1: 9)大,ΔG负值增大,说明NM从磷酸盐缓冲液中向SD(NM: PEG=1: 5)PEG6000磷酸盐缓冲液的溶解转移是自发过程,随PEG浓度增大,这种自发转移倾向越大.上述热力学分析进一步表明,PEG对NM的增溶作用是热力学允许的PEG-6000(2)由图1可见,NM在2h内基本不溶于水用PEG制成物理混合物和固体分散体后,NM溶解5b6070度都有不同程度的增加在NM:PEG=1:9的条2(°)件下,用PEG为载体制备的NM固体分散体要比图3NM及其物理混合物和固体分散体的X射线衍射图物理混合物溶出快得多.即使是NM:PEG=1:5Fig3 The X-ray diffraction graph of NM physical的固体分散体也比NM:PEG=1:9的物理混合mixture and its solid dispersions物溶出快说明用水溶性的PEG为载体制备的NM2实验结果与讨论物理混合物和固体分散体均可提高NM的溶出速率,而固体分散体效果要更好一些(1)由表2可见,无论在PBS还是在PEG的(3)由DSC法测定NM的吸热峰位于124.9PBS中,随温度升高,NM的溶解度增大.在同一温C,PEG的吸热峰位于64.0°C(见图2).1:5和度下,随着PEG浓度增大,NM在PEG的PBS中1:9的SD样品只有一个吸热峰,位于60~63℃C溶解度增大如在25C下,NM在PBS中的溶解度处,与PEG吸热峰位置相比,略为前移,而位于为1.23mg/L,在vP=0.15的PBS中的溶解度125℃处没有吸热峰.这个吸热峰可能是SD中PECG为16.7mg/L.后者是前者的136倍表明PEG对结晶体的熔融峰吸热峰的前移是由于NM分散在NM有明显的增溶作用PEG中起到一种低分子稀释剂的作用,导致结晶根据文献[4],对NM在不同温度、不同浓度高分子PEG熔点降低从理论上讲,PEG6000与PEG-6000溶液中的溶解度数据进行热力学处理物御混合物应干125℃C左右呈现NM结晶的设定药物溶解分为两步,首先是药物在磷酸盐缓冲中国煤化工吸热峰,可能是由于液中溶解,进而溶解在PEG6000磷酸盐缓冲液中CNMHG于其熔点温度熔融在从磷酸盐缓冲液中向PFG6000-磷酸盐缓冲液的熔融的载体成为NM良好的溶剂,使NM在到达熔转移过程中,NM在两者中的溶解度分别为S和点之前就已逐渐溶解在熔融的载体中.据此,SD样第2期郭圣荣,等:聚乙二醇对尼莫地平溶解性能的影响315品中NM是否完全以分子状态溶解在PEG中或者参考文献:结晶性受到PEG的抑制难以用DSC来证明.尽管SD中NM晶体的熔融峰消失,并不能表征MM在1 Van den Mooter G, Wuyts M, Blaton N. Physicalstabilisation of amorphous ketoconazole in solid dis-S中以无定形状态存在persions with PVP K25[J1. European Journal of(4)由图3可见,NM在5°~3°有强衍射峰harmaceutical Sciences, 2001.12: 261-269.PEG-6000在该范围内也有两个较强衍射峰.固体[2] Tantishaiyakul, Kaewnopparat N, Ingkataworn分散体和物理混合物的XRD谱中既有PEG-6000wong S. Properties of solid dispersions of piroxicam in的衍射峰,也存在NM的衍射特征峰.结合DSC结PVP [J]. International Journal of Pharmaceutics果,表明固体分散体和物理混合物中依然存在NM1999,181:151-15的晶体,只是NM以微小晶体与PEG共混berg E, Piszczekdispersion of ketoprofen in pellets [J].International3结语Journal of Pharmaceutics, 2000. 206: 13-21.由DSC和XRD分析鉴别了NM在PEG中以微细结晶存在,溶解度和体外溶出实验表明,PEGof temazepam with PEG 6000 and PVP K30[J].In对NM有增溶作用; NM-PEG6000固体分散体和物ternational Journal of P理混合物可提高药物的溶出速率发现宏观超分子自组装现象《科学》杂志报道上海交通大学科研人员最新成果2004年1月2日出版的《 SCIENCE》杂志发表了上海交通大学化学化工学院颜德岳教授及其博士生周永丰、侯健的论文Supramolecular Self- Assembly of Macroscopic Tubes》。该论文在国际上率先报道了宏观超分子自组装现象,由一类新型的不规则的超支化共聚物自组装得到了厘米长度、毫米直径的多壁螺旋管,将自发超分子自组装研究领域拓展到了宏观尺度,使我国在该研究领域处于国际领先的地位。这项研兖结果所展示的从分子直接自组装得到宏观物体的过程和生命体的形成过程有关,为生命起源提供了启示。另外,该⊥作开创了不规则超支化共聚物自组装的先河,为超支化聚合物和超分子自组装研究的学科交叉开辟了新的研究方向,同时提出和证明了宏观超分子自组装机理,不仅阐明了所观察到的实验现象,而且对其他不规则聚合物的自组装具有指导作用。由颜德岳教授课题组进行的这项研究,始于1998年冬。当时侯健博士和颜教授第一次在实验室里观察到了宏观薄膜的自组装现象颜教授马上就意识到了这个工作的重要意义,但后来由于实验条件的限制,该工作一直没有能够继续下去。2001年,鱖教授安排周永丰博士接手这项工作,开始创造条件,并进行艰苦的实验。一次次的失败没有使他们丧失信心,次次的挫折没有使他们望而却步,在颜教授的悉心指导下,经过一年多锲不舍的努力,终于成功地自组装了形貌更为完美的宏观多壁螺旋管,并经多次重复都重现了该自组装现象完成实验工作后,论文的撰写同样也是困难重重。这篇文章从起草到最后在《 SCIENCE)杂志上发表,修改了百余次,历时近一年,有时候一句话就要斟酌好几天,论文中提出了宏观自组装机理,单是画这个机理图就花了近一个月时间。颜德岳教授说,做实验写论文,一定要做到一丝不苟。相关链接:颜德岳教授是我国著名理论化学家唐散庆院上在60年代初期的研究生,在比利时鲁文天主教大学获得自然科学博士学位。颜老师早期主要从事理论研究。在唐敖庆、江元生、沈家骢老师过去工作的基础上,发展了聚合反应非稳态动学模型,建立了从反应机理和反应条件计算聚合物分子参数的方法。此外,考虑到高分子链的多种化学结构因素他和周志平博士一起推导出链分子均方回转半径的普适公式建立了高分子结构构象统计理论。颜教授的这些理论研究工作已被SCI刊物广为引用,他长期担任国际学术刊物《 Macromlecular Theory and Simulation》编委(1993~2002)。近年来颜教授又带领学生开展了多项试验研究工作取得了突出成果。例如和博士生一起报道了由商品化单体大量制备超支化聚合物的方法和控制聚合物攴化度的技术解决了非氟聚合物质子交换膜的抗过氧化氢氧化问题,为原子转移活性自由基聚合找到了无毒价廉的配体,发现囊丙烯熔体在降温过程中31螺旋的的构象达到临界长度时就会发生相孪等等。这些发明和发现在高分子科学中都具有重要的学术意义。据不完全统计,颜德岳教授已发表280多中国煤化工《中国科学)、《科学通报》、《高分子通讯》等)发表的文章,有240多篇被SCI收录,他引600锐的学术眼光,与时俱进紫跟学科发腰前沿的科学态度,为《 scieNcECNMHG畜的学术积累加上敏