SQ109合成工艺改进

372军事医学2013年5月第37卷第5期 Mil Med sci,Vol37,No5,May,2013SQ109合成工艺改进萧红街,杨艺虹,张珩,钟武2[摘要]目的改进SQl09的合成工艺,确立一条经济、高效的合成路线。方法以香叶醇(1)为起始原料,经氯代得到香叶基氯(2),再经胺化得到中间体N′香叶基2基乙烷1,2—胺(3),中间体3与2金刚烷酮经还原胺化得到目标化合物sQ0。结果与结论目标化合物经元素分析、核磁共振氫谱和质谱的确证,总收率为66.6%(以香叶醇计)。该方法原料经济易得,操作简单可行,各步产率均较高关键词]SQ109;抗结核药;磁共振波谱学;合成[中图分类号]F79.1;R914.5[文献标志码]A[文章编号]16749960(2013)0543724DOI:10.7644/i.issn.16749960.2013.05.00Improved synthesis of sQ10gXIA0 Hong ie", YANG Yi hong, ZHANG Heng, ZHONG Wu(1. Key Laboratory for Green Chemical Process of Ministry of Education, School of Chemical Engineering and PharmacyWuhan Institute of Technology, Wuhan 430073, China: 2. Institute of PharmAcademy of militarys Co-cormesponding authors, ZHONG Wu, Tel: 010-66932624, E-mail zhongwu@ bmi ac, cn; YANG YiE-mail: yanyihng@ 163,cL Abstract Objective To improve the synthesis process of N-geranyl-N'(2-adamantyl )ethane -+, 2 liamine( SQ109and establish a cost-effective and effecient synthetic route. Methods Geraniol reacted with SOCl 2 to produce intermediate2, 2, 1-chloro-3, 7-dimethyl-2, 6-octadiene. The key intermediate 3, N'2-geranyl )ethane-, 2-diamine, was synthesizedvia reduction amination starting from intermediate 2. Then intermediate 3 reacted with 2-adamantanone by reduction aminaon to obtain the target compound. Results and Conetarget compound was confirmed by H-NMRon geraniol ). The advantage of this method lies in theand easily -available raw materials, simple operation and high yieldI Key words SQ109; anti-tubercular drugs; magnetic resonance spectroscopy synthesissQ09,化学名为N金刚烷2基N'-3,7-二甲研究人员还发现SQl09具有良好的抗幽门螺杆菌基-辛2,6-二烯基)乙烷1,2-二胺,是由美国国立作用,能够杀灭胃中99.99%的幽门螺杆菌,并已经变态反应及传染病研究所(NAD)和美国 Sequella向FDA提交新药申请,有望开辟新的临床用途生物技术公司在抗结核药乙胺丁醇的基础上联合开文献报道的SQ109合成工艺存在步骤长、条件发的一种新型抗结核分枝杄菌药物η。动物实验苛刻、操作繁琐、收率低等问题,为建立适合产业化表明,sQl0和异烟肼、利福平联用后可缩短感染结的药用制备工艺,我们对其合成进行了研究核(TB)小鼠的治疗疗程达30%2;临床研究表明SQ109对药物敏感结核菌、多药耐药和泛药耐药结合成路线设计核菌均有良好疗效,并在2007年被FDA和欧洲前文献报道SQ109合成路线有3种,见图1药品管理局( European Medicines agency)作为“孤儿Method 1为文献[6]报道SQ109合成路线,是药物”进行管理,用于耐药结核菌的治疗4。近期以自制的香叶基胺,2金刚烷胺为原料,先由2金刚雱生阱后应,再与香叶基胺经胺基烷中国煤化工[基金项目]国家科技支撑计划资助项目(2011BAI8B01)方法反应步骤多,操作作者简介]萧红街,男,硕士研究生,研究方向:药物化学繁CNMHG并且最后一步需使用作者单位1.武汉工程大学化工与制药学院绿色化工过程教育价格较昂贵的红铝来还原酰胺,使得合成成本更高部重点实验室,武汉430073,2.军事医学科学院毒物药物研究所北京100850后处理复杂。另有文献[5]报道最后一步羰基还原[通讯作者武,Eml: zhongwu@hmi.a.mn;杨艺虹,Eml:反应用四氢铝锂,氮气保护下回流l6h实现,需在yhng@1右数据无水条件下操作,操作繁琐,不适合工业化生产。事医学2013年5月第37卷第5期 Mil Med sci,Vo37,No5,May,20132实验部分香叶醇购自北京偶合科技有限公司;2金刚烷酮为阿法埃莎(天津)化学有限公司产品;氯化亚人砜、二氯甲烷、乙二胺、甲醇、无水乙醇、硼氢化钠均为国药集团产品;石油醚购自北京现代东方精细化学品有限公司。RedAl核磁共振谱用日本电子 JNM-ECA400型超导SQ109NMR仪测定。质谱用 Micromass Zabspec高分辨率Method 2质谱仪(分辨率1000)测定。元素分析用 ElementarVario micro cube分析仪测定。熔点用RY熔点仪测定,温度计未经校正2.1(E)1-氯3,7—二甲基2,6-辛二烯(2)的合成香叶醇2.2g(14.3mmol)溶于20ml干燥的二氯甲烷中,缓慢滴加二氯亚砜0.86g(7.2mmol),滴人入人毕,反应液呈淡黄色,室温搅拌30min。减压蒸除二氯甲烷,加入50ml水,石油醚提取(100ml×2),有机相用饱和食盐水(50ml×2)洗涤,无水Na2SO4干S010燥,减压蒸除石油醚得淡黄色液体2.31g,收率图1文献报道SQ109的合成路线95.0%。HNMR(400MHz,CDCl3),8:5.442~5.448(t,1H),5.074~5.081(t,1H),4.093~4.113(t,2H),Method2为文献[7]报道SQ109合成路线,是2.072~2.098(m,4H),1.726(s,3H),1.683(,3H)以香叶醇为原料,经溴代、胺的烷基化、还原胺化获1.604(s,3H得。此方法第二步反应温度为-78℃,摩尔比(乙2.2N香叶基2基乙烷1,2一胺(3)的合成胺:香叶基溴)为100:1,在这种温度下不适合工将2.31g(13.4mmol)中间体2溶于30ml干业化,反应中的乙二胺无法回收,造成了大量的浪燥的CH2Cl2中,置冷肼(设置温度-10℃)中,搅拌,费。最后一步还原胺化反应后处理做法也无法实降温,待温度降至-10℃,一次性加入12ml现,乙酸乙酯和甲醇混溶,无法分层。(179.3mmol)乙二胺,搅拌反应2h。反应毕,将反Method3为文献[⑧]报道sQl09合成路线,以应瓶移出冷肼,加入50m蒸馏水和50mlCH2Cl2香叶醇和2金刚烷酮为原料,香叶醇经氯代得到香分液,水相用CH2C2(50ml×2)提取,合并有机相叶基氯;再以2金刚烷酮为原料与乙二胺经亚胺用饱和食盐水(30m×2)洗涤,无水Na2SO4干燥,化、硼氢化钠还原得到化合物N金刚烷2基乙烷-减压蒸除溶剂得浅黄色液体2.21g。收率842%。1,2二胺,再与香叶基氯经烷基化反应得到。此反HNMR(400MH,CDl3),6:5.249~5.266(1,1H)应中2金刚烷酮的亚胺化反应为希夫碱反应,其产5.076~5092(1,1H),3.20~3.259(m,2H),2.816率低,后处理过程繁琐,最后一步产率也极低,且杂2.830(1,2H),2.660~2.69912H),2.011-2.082质较多,主要为未反应完全的N金刚烷2基乙烷-(m,4H),1.600-1.679(m,13H)。1,2-二胺,分离纯化复杂,总产率极低2.3S0109的合成结合上述路线的优点,我们新设计的合成路线将2.21g(11.2mmol)中间体3溶于20ml无如图2所示水乙醇中,加1.71g(11.4mmol)2金刚烷酮,N2保HNAN护下反应2h.分批缓慢加入0.68g(18中国煤化工,室温搅拌过夜。反应毕CNMHG1H2O于反应瓶中,石油醚提取(100ml×3),有机层用饱和食盐水图2本研究设计的SQ109合成路(100ml×2)洗涤,无水Na2SO干燥,减压蒸除溶剂374军事医学2013年5月第37卷第5期 Mil Med Sci,vol37,No5,May,2013的浅黄色油状物3.13g。所得SQ109粗产品收率为(%):C:65.49;H:9.99;N:6.94。66.6%(以香叶醇计)。经柱层析(CH2Cl2:CHOH:2.4.2SQ109双-三氟乙酸盐(B)的合成1.0gNHH2O=500:10:1)得淡黄色油状物1.52g,收率(3.0mmol)SQ109溶于20ml无水乙醇中,滴加32.3%(以香叶醇计)。HNMR(400MHz,CDCl3),6:氟乙酸至pH2,搅拌30min,反应毕,蒸干溶剂,加5.253~5.2284(t,1H),5.080~1.115(t,1H),15m石油醚,搅拌,析出大量白色固体,过滤,得白3.232~3.248(d,2H),2.704~2.728(d,5H),2.084色固体1.48g,产率87.6%,mp94~97℃。HNMR(m,2H),1.943~2.028(m,4H),1.854(d,5H),(400MHz,CDC1),6:5.29~5.26(t,1H),5.041.770(s,1H),1.681(d,6H),1.601~1.644(d,5.03(t,1H),3.65~3.63(d,2H),3.43(s,4H)6H),1.471~1.499(d,4H)。LCMS,m/z(%):331.43.23(s,1H),2.20(s,2H),2.08~2,06(d,6H)、(M+)。1.98~1.95(d,4H)、1.77~1.74(d,4H),1.712.4SO109稳定性和成药性实验1.69(d,5H),1.67(s,3H),1,59(s,3H)。元素分析SQ109为含胺基长脂肪链化合物,熔点低,室温C2HnFN2O4,实测值(%):C:55.78;H:7.25;N下为淡黄色油状物,大规模制备不易纯化,批间质量4.99;理论值(%):C:55.90;H:7.22;N5.01。不易控制、差异大,而且运输困难,稳定性差,不适合2.4.3SQ109二乙酸盐(C)的合成570mg作为原料药的存在形式。根据其结构中含有氨基的(1.7mmol)SQ109溶于10m无水乙醇中,加入特点,选择与酸成盐来提高其稳定性和质量的均一0.2ml乙酸,升温至70℃反应1.5h,反应毕,蒸干溶性;并通过不同的盐形进行筛选,以高结晶性和低吸剂,加10m石油醚,搅拌,析出白色固体,过滤,得湿性来确定作为原料药的最佳盐形白色固体640mg,产率82.4%,mp81~83℃。2.4.1SQ10二盐酸盐(A)的合成430 mg HNMR(400MHz,CDCl3),8:5.27~5.25(t,1H),(1.3mmol)SQ109溶于10ml无水乙醇,将反应瓶5.07-5.05(1,1H),33-3.36(d,2H),2.90(s,1H)置冰浴中,冷却降温,搅拌,缓慢滴加乙醇-氯化亚2.08~2.2.04(m,5H),1,99-1.96(d,6H),1.88砜溶液至pH值维持在pH2以下,析出大量白色固1.82(m,4H),1.72(s,3H),1.68(d,4H),1.66(s体,搅拌30min,过滤,得白色固体435mg,产率:3H),1.60(s,3H),1.57~1.53(d,2H)。元素分析82.9%,mp182~184℃。HNMR(400MHz,CDCl3),CnH4N2O4,实测值(%):C:69.43;H:10.18;N6:5.45~5.41(t,1H),5.05(t,1H),3.70~3.67(d,6.19;理论值(%):C:69.29;H:10.29;N:6.22。6H),3.33(s,1H),2.34(s,4H),2.10~2.09(d,2.4.4SQ109三种盐吸湿性实验按照2010版中4H),1.%6~1.94(d,5H),1.77~1.76(d,7H),国药典附录《原料药与药物制剂稳定性试验指导原68(s,5H)、1.60(5,3H)。元素分析C2HCl2N2,则》对sQ109所成的3种盐进行高湿度实验,评价实测值(%):C:65.09;H:9.70;N:6.90;理论值各种盐的吸湿性,实验结果见表1表1三种盐高湿度实验结果质量(m/mg)编号增重比(%)净质量(第0天第5天第10天第0天比较)50.50.79B51.0CI50.056.8A.SQ109二盐酸盐;B.SQ109双一三氟乙酸盐;C.SQ109二乙酸盐;实验温度为30℃,此时KNO3饱和溶液对应相对湿度为(92.31±0.6)%H中国煤化工由以上数据表明,SQ109二盐酸盐、SQ109双CNMHG三氟乙酸盐吸湿性小,但是SQ109二盐酸盐更易于3讨论结晶,反应收率较高,更适合工业化生产,综合比较对比文献报道的合成路线,新工艺路线步骤少,其更合适作为药物的形式。操作简单,产率高。 Method1(共6步)总收率5.3%事医学2013年5月第37卷第5期 Mil Med sci,Vo37,No5,May,2013Method2(共3步)总收率46.4%, Method3(共4盐纯度高,元素分析均符合要求,工艺路线操作简单步)总收率30%,新方法(共3步)总收率6.6%(所可行,各步产率和总收率均较高,适合工业化大有方法总收率均以香叶醇计);新合成工艺反应条生产。件温和,试剂原料经济易得,各步产物纯度均较高【参考文献】毋需纯化即可直接用于下一步。关于中间体2的合成,文献[6]用四氯化碳为11Amon.sQ00: a new small molecule antibiotic to treat Helicobacter氯代剂,毒性强,不利于工业化,其后处理繁琐。本Pylori-relatedgastricdiseasesEb/oL].http://www.sequellaom/.2013-04-26文用SOC2做氯代试剂,在室温下进行反应,反应时[2 Guillemont J, Lieby -Muller F, Lounis N, et al. New anti-tubereu间仅为30min,收率95%。所得产物纯度较高,可drugs in clinical development: an overview[ J]. Curr Bioac直接进行下一步反应mp,2009,5(2),137-154中间体3的合成是在文献[7,8]的基础上对反[3] Villemagne B, Craustea c, Flipo M,etal. tuberculos: the drug应条件和投料比进行优化而得。新工艺条件更温和,development pipeline at a glance[ J]. Eur J Med Chem, 2012,51容易实现工业化;减小了投料比(新工艺:乙二胺:香叶基氯为20:1,原工艺:乙二胺:香叶基溴为100:1)AⅥI-4658,s0109,ATIRLeb/oLi.http://medscape. com/viewarticle/, 2007避免了乙二胺的浪费,收率(新工艺为84.2%,原工l1-11艺为86%)变化不大,有效节约了生产成本。[5 Onajole OK, Govender P, van Helden PD, et al. Synthesis and由中间体3到目标产物SQ109合成过程包括evaluation of sQ109 analogues as potential anti tuberculosis cand胺化和还原两步,基本沿用文献[6,7]的合成路线dates[ J]. Eur J Med Chem, 2010, 45(5): 2075-2079[6 Protopopova MN, Lee RE, Slayden RA, et aL. Antitubercular drug在实际操作过程中发现,增加2金刚烷酮的投料量compositions and methods: US, 441146[P]. 2004-01和延长硼氢化钠的投料时间有利于SQ109的生成[7 Onajole OK, Belewa XV, Coovadia Y, et al. SQ109 analogues新工艺后处理简单,石油醚提取即可得到较纯的目potential antimicrobial candidates[J]. Med Chem Res, 2011, 20标产物。(8):1394-1401SQ109的3种盐均为sQ09粗品直接合成而81MgQY,LoHB, Liu ye,at. Synthesis and evaluation of得,其中SQ109二盐酸盐采用成盐的方法,既提高arbamate prodrugs of sQ109 as antituberculosis agents[ JBioorgan Med Chem Lett, 2009, 19(10): 2808-2810了原料药的稳定性,又避免采用其他纯化步骤,所得(杨兆弘编辑2013-01-18收稿)(上接第371页)[5 Wang H, Bei ZC, Wang JY, et al. Plasmodium berghei K173:lection of resistance to naphthoquine in a mouse model[J]【参考文献】Exp Parasitol,2011,127(2):436-439[1 Kar S, Kar S. Control of malaria J]. Nat Rev Drug Discov[6]王洪权,姜洋,王红,等.47氯4瑾啉氨基)5,6,7,8-2010,9(7):511-512四氢a萘酚衍生物及其制备方法与应用:中国,1022295642 Vangapandu S, Jain M, Kaur K, et al. Recent advances in[P1.2011-11-02antimalarial drug development [ J. Med Res Rev, 2007,27[7 Tyman JHP, Patel M. Phenolic structure and colour in Mannichaction products [J. J Chem Res, 2007, 2007(1): 34-373] Kouznetsov VV, Gmez-Barrio A. Recent developments in the de[8 Andreu R, Ronda JC. 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