泮库溴铵的合成

Chinese Jounal of New Druge 2007 .Vol. 16 No. 19中国新药杂志2007年第16卷第19期度不同,其中具有统计学意义的是加巴喷丁与普.[3] GARCIA J, ALTMAN RD. Chronie pain smtes: pathophyiology瑞巴林和乙二醇生成的二酯组以及单独的加巴喷and medical therapy [J]. Semin Arhins Rheum, 1997, 27(1):1-16.丁及普瑞巴林和乙二醇生成的二酯组。它们和加] WOOLP CJ, MANNION RU. Neuropahic pain; stiology. yap.巴喷丁原药相比,镇痛效果有了显著提高。以酰tom, mechanisens and management [J]. Lanoes, 1999， 353胺键连接组的镇痛效果无统计学意义。总体上，(9164) :1959 - 1964.以二酯键连接的化合物活性好于以酰胺键连接的[5] RICOR BM，PELVIC SR. Cancer paia [J]. I Surg Oncol,2000, 75(4) :280 -300.分子。活性实验结果表明了互联体前药的有效[6] DALLEL R, VOISIN D. Towerds a pain tealument baed on the性,以酰胺键连接的分子活性差的原因,可能与酰idenifcationof the pain-generating mecharisms [J]. Ewr Neuro,胺键在体内不易解离有关,而且由酰胺键连接的2001, 45(2): 126 - 132.化合物水溶性不佳,也会影响药物在体内的生物[7] MARTIN TJ, EISRNACH JC. Pharmacolog of opioid and non-opioid analgesicg in chronie pain suate [J]. J Pharmacol Exp T-利用度。酯键连接的分子由于氨基成盐而易溶于her, 2001, 299(3):811 -817. .水,有利于药物在体内的吸收。[8] MACPHERSON RD. New dretions in pain management [J].[作者简介]史卫国(1971-),博士研究生 ,E-mail: shi-Drugs Today, 2002, 38(2); 135-145.weiguo@ nic. bmi. ac. cn。[通讯作者]刘河(1973-),男,副研究员,主要从事药物tically with naproxen to produce anihyerageia [J]. Anetheri-ology, 2002, 97(S); 1263 -1273.化学研究。联系电话:(010) 66874612, E-mail: liuhe@ nie.[10] CARUSO SF, FREDRICK LM, JOHN WL. Anticonvulsant con-bmi. ac. en。ticing composition for treating neuropathie pain: us, 6187338{参考文献][P]. 1999 -02 -22.[11] 郑虎药物化学[M].北京:人民卫生出版社.2002:469 -[1] HAYS C, BROWNE s, LANTRY C,et al. Buresa, neuropathie47pein in the scute pain service: s propetive suvey[J]. Acuke [12] 黄维德,陈常庆. 多肽合戚[M].北京:科学出版社, 1985:Pain, 2002, 4(1): 45 -48.92 - 105.[2] JENSEN Is, BARON R. Translation of symploms and signs intomechsnisms i neuropathie pain [J]. Pain, 20030 102(1);1-8.编辑:王宇梅/接曼B期:2007 -02-13泮库溴铵的合成王玉成',陈玉芳”,顾菲”,辜顺林*(I中国医学科学院中国协和医科大学医药生物技术研兖所,北京100050;2徐州师范大学化学系,徐州21116)[摘要] 目的:合成中长效非去极化型肌松药泮库澳铵。方法:以Sa-堆甾-2-烯-17-闌为起始原料经酯化、氧化、开环,还原、乙酰化,最后与澳甲烷成盐等6步反应合成泮库溴铵。结果:泮库溴铵的结构经核磁共辗谱确证,总收率为22.1%。结论:本路线可简化实验操作,降低成本,适合工业化生产。[关键词]泮库澳铵;肌松药;药物合成[中圈分类号] R971.8;R914.5 [文献标识码] B [文章编号] 1003 -3734(2007)19 -1599 -04The synthesis of pancuronium bromideWANG Yu-cheng' ，CHEN Yu-fang', CU Fei2 , GU Shun-lin2(1 Institule of Medicinal Biotechnology, Chinee Academy of Medical Sciences , Peking Union Medical College ,Bejing 100050,China; 2 Department of Chemistry, Xuzhou Normnl IniroriwrXxushanu 21116, China)中国煤化工[Abstract] Objective: To study the synthesis of pan: Pancuroniumbromide was synthesized from 5- androst-2-en-17-one through ternnuwl, vnuaiui, 1 opening, re-0HCNMH Gduction, acetylation and then reacted with bromonethane. Results: The structure of pancuronium bromide一1599 -Chincee Jounal of New Druges 2007. Vol.16 No. 19中国新药杂志2007年第16卷第19期was verifed by 'H-NMR and "C-NMR. The overall yield was 22. 1%. Conclusion: This cost -Baving andsimplifed method can be used in the industrial manufacture.[Key words] pancuronium bromide ;muscular relaxauts ;drug syotheeis泮库溴铵( pancuronium bromide,1),化学名为气管插管及手术中的肌肉松弛"。本品具有无组二溴化(1,1'-[3a,17β-二乙酰氧基-5a-雄甾烷-2β,胺释放、无神经节阻滞、不引起低血压的特点“1。16β-二基]双[1-甲基哌啶]),为人工合成的双季铵本实验以5 a-雄甾-2-烯-17-酮(2)为原料,参考文献甾类中长效非去极化型肌松药,是最早应用于ICU[3~6]通过6步反应合成目标化合物泮库溴铵,其中的肌松药,主要作为全麻辅助用药,用于全麻时的反应路线见图1。0OOCHsCI出-CO.HHC- >-sOHEL2OH2CH2COCtCutKBt4Ho"6. HoWCOCHsOCOCHCu2BrHacocolHcCocol"图1拌库溴镂的合成路线50.7g(0.25 mol)及乙醚220 mL配成的混合液,加实验部分毕,室温搅拌18 h,析出白色沉淀,抽漶,干燥得白色实验所用有机试剂均使用分析纯试剂。熔点用固体4(29.3g,收率65.0%),mp: 164-167 C(文X4显微熔点仪测定,温度未经校正，H-NMR和"C-献[51收率:55.0% ,mp; 164 ~ 167 C)。NMR谱用ACF- 300型核磁共振谱仪测定(内标32β, 16p-二(1-哌啶基)-5a.雄甾烷-3a-羟基-17.TMS)。酮(5}的合成.1 17-乙酰氧基-5 ac-雄甾烷-2,16-二烯(3)的合成将29.3 g(0.08 mol)白色固体4,哌啶260 mL,将Sa-雄甾烷-2-烯-17-酮(2) 100 g(0. 37 mol)、水29 mL,加入反应瓶中,加热搅拌回流120 h,稍冷乙酸异丙烯酯49 mL和对甲苯磺酸8.67 g(0. 05后蒸除溶剂，得棕色胶状固体,加水1000mL,立即.mol)加人反应瓶中,加热搅拌回流37h,稍冷后蒸除析出白色沉淀，室温下搅拌10 min, 抽滤,水洗得5乙酸异丙烯酯,加入二氯甲烷230 mL使之溶解,然的粗产品。再加入2 mol+L~盐酸溶液88 mL,搅拌使后用三乙胺调至溶液pH值为7.0~8.0,最后用水其充分溶解,滤去不溶物,滤液缓慢加人2. 5 mol-L"(300mLx3)洗涤至中性,无水硫酸镁千燥,蒸除溶氢氧化钠溶液70 mL,静置析晶,过滤得白色固体。剂得粗品9Sg,粗品用400 mL乙醇精制,干燥得白将其溶于二氯甲烷,水洗至中性,无水硫酸镁干燥,减色粉末3(93 g,收率:80.0% ,mp: 86~88 C)。压依缩,用丙酮精制,千燥得白色粉末5(25.8g,收率22a,3a, 16a,17a-二环氧_17β-乙酰氧基-5c-雄甾70.中国煤化工收率:6.0%0，m:烷(4)的合成179将40g(0.13 mol)白色粉末3及350 mL乙醚加4 2p,up-_r瓢睫巫1口u睚甾烷-3a, 17β二醇*THCNM H G,人反应瓶中,室温搅拌下滴加86%间氯过氧苯甲酸(6)的合成- 1600Chinese Joumal of Ner Drugo 2007 : Vol.16 No. 19中国新药杂志2007年第16卷第19朔将25.8 g(0.056 mol)白色粉末5,二氯甲烷20. 839, 21. 163, 21. 569 , 22. 999, 26. 231, 26.592,33mL,甲醇100mL,加入反应瓶中,室温搅拌下缓30. 866, 33. 768 , 34. 077, 34. 517, 36. 217, 37.364,慢加入硼氢化钾10.1 g(0. 19 mo) ,加毕,室温搅拌37. 543, 43. 393, 44. 799, 45. 537, 45. 812, 53.605,18h,析出白色固体,抽滤,滤饼用水洗,干燥得白色59. 861, 61. 676, 62. 183, 67. 488, 68. 826, 77. 818,固体6(24.6g,收率95.0%),mp: 152-158 C(文169. 314,169.394。献f']收率:94.0% ,mp: 155~158 C)。讨论5 2β,16β-二{1-哌啶基) -3a, 17p-乙酰氧基-5ac雄甾烷(7)的合成在制备化合物3时,笔者按文献[5],用浓硫将24.6g(0.05 mol)白色固体6及二氯甲烷酸作为催化剂,收率为50%左右,且产物外观较234mL,加入反应瓶中,室温搅拌下迅速加人乙酰氣深,改用对甲苯磺酸代替浓碗酸作为催化剂,收率11.6mL,并进行氮气保护,室温反应25 h。反应溶提高至80%。液中加人饱和碳酸钠溶液,直至无气泡放出,有机层在制备中间体6的过程中,文献[5]采用反应用水洗涤3次,无水碗酸镁干燥,浓缩溶剂得黄色胶完毕后,直接倒人水中析出沉淀,过滤,再经盐酸溶状固体,用乙腈-丙酮=5:2的混合溶液精制,干燥解加碱析出沉淀的纯化方法。但实际操作中沉淀颗得白色固体7(25.6g,收率94.3%),mp: 136.6~粒很小,不利于过滤。本实验采用先减压蒸除哌啶,138.8 C (文献[)1收率:29.0%)。' H-NMR( DMSO-再加水析出沉淀,此时沉淀颗粒较大,解决了因沉淀df) 8:0.750(s, 3H, C;-CHz),0. 979 (s, 3H, Cio-颗粒小而不利过滤的问题,并且哌啶溶液可以再回CH,), 2.011 (s, 3H, COC2-CH,),2. 197 (s, 3H,收利用。此外,还避免了哌啶与盐酸形成哌啶盐酸COCx-CH,),1.467(m, 1H,5a-H),5.191(m,1H,盐,加碱后仍与产品同时析出。因此先蒸除溶剂再NC-CH),5. 165(m, 1H, 0C2-CH),3. 426 (d, 1H,纯化的方法,不但使成本降低,后处理更加方便,而0C, CH) ,2.243(d, 1H, NC,6-CH),2. 410(m,4H,且有利于中间体的质量控制。NC2y,NC2s-2 x CH,)。"C-NMR( DMSO-d)8:12.86,在还原反应中使用价格较低的硼氢化钾代替硼12. 96, 19.21, 19.34, 20. 23, 20. 72, 21.16,21.38,氢化钠,收率与文献[5]相当。24. 45, 25. 86, 26. 06, 27.11, 29.96, 31. 39,33. 15,制备化合物7时,文献[5]用乙酰氯乙酰化,收33. 76,35. 17,37.09, 40. 07, 44.66, 45. 43,51.50,率仅有29% ,而且未报道详细反应条件。本实验先51. 64, 54.03 , 56. 15, 62. 57, 68.87, 78.00, 169.28,后采用多种方法:一是以丙酮为溶剂,碳酸钾为缚酸169. 82。剂,加热回流25 h,几乎不反应;二是以丙酮为溶剂，6泮库溴铵(1)的合成DBU( 4-Dimethylaminopyridine)为缚酸剂，DMAP(1,将25.6 g(0.047 mol)白色固体7、溴甲烷90.88 g8-Diazabicyclo[5 ,4 ,0] undec-7-ene)为催化剂,75 C(0. 96 mol) ,乙腈250 mL的混合液中,氮气保护下，下反应25 h,实验发现目标产物很少,且副产物较于40 C左右搅拌30 h,减压浓缩,产物经酸化氧化多;三是以二氯甲烷为溶剂, Et;N为缚酸剂，DMAP铝柱层析,用异丙醇-乙酸乙酯=1:1洗脱得油状为催化剂,75 C下反应25 h,实验结果与方法二相物,经丙酮精制,干燥得白色固体1(23.2 g,收率似;四是以二氯甲烷为溶剂，室温搅拌25h后处理67. 4% ),mp:212 ~214 C(文献51 mp:212 ~215 C)。参照文献[3,4],得到黄色胶状固体,虽然此产物可HPLC测纯度≥99.0% (归一化法).H-NMR( DM-直接投入下一步反应,亦可经柱层析纯化,但前者SO-d.)8:0. 779(s,3H,Cr1-CH,) ,0. 881(s,3H,C,- .不利于目标产物质量的控制,后者操作较繁琐。CH,), 2. 090 (s, 3H, COCx-CH,),2.191 (s, 3H,因此,本实验对中间体7的精制条件进行摸索,发COC,s-CH,) ,3. 145(8, 3H,NCx2-CH,),2. 939(s,现用乙腈-丙酮=5:2结晶时,析出产品的外观和3H,N"C-CH,),1.415(m,1H,5 a-H),5. 170( m,性状都很好,这一改动不仅操作简便,且收率提高1H, NC-CH),5.145 (m, 1H, 0C,-CH),3.391(d,至9中国煤化工1H,OC,-CH),2. 241(d,1H, NC,6-CH),2. 349(m,[作耆HCN M H G:6061518263,副教授,从事药物4H,NC2%, NCx-2 x CH2 )。”C-NMR ( DMSO-dg) 8:化学反管成上乙刚牙无和数子。联术电12. 961, 17. 081, 19.518, 19. 639, 19. 708, 19. 838，Em:il:9999@ 126. com。一1601 -Chinese Jourmal of New Drugs 2007。Vol.16 No. 19中国新药杂志2007年第16卷第19期androetane deivaive and proceses for their;即,0287150[P].[参考文献]1988 -10-19.5] BUCKETT wR. HEWETT CL, ANDSAVAGE Ds. Bromide pan-; and other steroidal neuromuscular blocking agents contai-lationships of neuromuseular blocking agente[J]. Curr Med Chem,ning aetylcholine fragmente[J]. J Med Chem, 1973,16(10);2002, 9: 1507 - 1536.116 -1124.[2] FERGUSON A. BEVAN DR. Mixed neuromuseual biock[J]. An~[6] HEWETT CL, GLASGOW, SAVAGE DS. 2β , 16B-dlamino an-astheia, 1981, 36: 661 -666.drostane: US,35S3212[P]. 1971 -01 -05.[3] SAVAGE Ds, SLEICH T, TAYLOR R. Novel 2β .16p-dlamino-androelanes: EP, 0288102[P]. 1988 - 10 -26.编辑:王宇梅/接受日期:2006-11-20[4] SAVAGE DS, SLEICH T, CARLYLE IG. Novel 2β-marphollno-卡维地洛胃漂浮片的制备和体外释放杳仁芝' ,任君刚”,金丽娜’,吴高蕾’(1广州中一药业有限公司,广州510140;2 哈尔滨商业大学药学院, 哈尔滨150076;3大连天山药业有限公司,大连116036)[摘要]目的:制备卡维地洛胃溧浮片,并通过紫外分光光度法考察其体外释放影响因素。 方法:以卡维地洛为模型药物,分别以羟丙基甲基纤维素K4M (HPMC K4M)、碳酸钙和羟丙基甲基纤维素KI5M (HPMC K15M)或以十八醇为基质制备胃漂浮片,用释放度测定法考察影响药物释放的因素。结果:随着HPMC K1SM或十八醇用量的增加,药物的释放显著减馒,CaCO,用量的增加,药物释放加快。结论:制备的卡维地洛胃漂浮片溧浮性良好,且能够达刻缓葬的目的。{关键词] 卡维地洛;胃漂浮片;释放度;缦释[中图分类号] R943.41;R971.94 [文献标识码] A [文章编号] 1003 -3734(2007)19 - 1602 -04Preparation and in vitro release of carvedilol stomach buoyant tabletsTA Ren-zhi' , REN Jun-gang' ,JIN Li-na' , WU Gao-lei(1 Guangzhou Zhongyi Pharmaceutical Company Ltd , Guangzhou 510140 , China;2 School of Pharmacy , Harbin University of Commerce ,Harbin 150076 , China ;3 Dalian Tianshan Pharmaceutical Company Ltd , Dalian 116036, China )[ Abstract]Objective :To prepare the stomach buoyant drug delivery of carvedilol and investigatethe drug release by UV. Methods :Carvedilol was used as a model drug with HPMC K4M, CaCO3 andHPMC K15M or octadecanol as matrix materials. The behavior of carvedilol stomach buoyant tablets wasevaluated in vitro by dissolution tests. Results: The increasing of HPMC K15M/oectadecanol and the de-creasing of CaCO, both inhibited the release of carvedilol. Conclusion : Carvedilol stomach buoyant tab-lete showed buoyancy during the whole release process, and provided the sustained release properties.[Key words] carvedilol ;stomach buoyant tablets ;release rate ;sustained release卡维地洛(carvedilol)是一种亲脂性芳香氧化丙延长药物在胃内滞留时间,减少给药次数,延缓卡维.醇类化合物" ,它于1995年9月在美国证实对原发地洛吸收,减少引起体位性低血乐的危险性,达到提性高血压有治疗作用。口服卡维地洛吸收迅速、完高疗效、方便用药和减少副作用的目的。卡维地洛全,1 ~2h内药物达血浆峰浓度,与食物-起服用可其血湖I中国煤化工动力学个体差异延缓吸收60 - 135 min,但不影响生物利用度和最高--. 大田，c N M H c制成胃漂浮片有血浆峰浓度[2.3]。且可减少引起体位性低血压的危望减少干件左开。下班地治月你#片目前国内外尚险性。卡维地洛在胃中吸收良好,制成胃漂浮片以未见有研究报道。