萘普西诺的合成

中国医药工业杂志Chinese Joural of Pharmaceuticals 2009, 40 (9)萘普西诺的合成曹亮，李慧'，张恺*，杜玉民'，郭海波”(1.河北医科大学药学院，河北石家庄050017; 2. 石药集团恩必普药业有限公司，河北石家庄052160)摘要:萘普生与由四氢呋喃经HCl开环得到的4-氯-1-丁醇成酯，得到(S)-2-(6- 甲氧基-2-萘基)丙酸-4氯丁酯，最后经硝酸银硝化制得非甾体抗炎药萘普西诺，总收率约 83% (以萘普生计)。关键词:蔡普西诺:非甾体抗炎药: - 氧化氮供体药物:环氧合酶抑制剂:合成中图分类号: R971'.1文献标志码: A文章编号: 1001-8255 (00)09-0644-02Synthesis of NaproxcinodCAO Liang', LI Hui',ZHANG Kail*, DU Yu-min', GUO Hai-Bo2(1. School of Pharmacy, Hebei Medical University, Shjiazhuang 050017; .2. Shijiazhaung Pharma Group NBP Pharmaceutical Co., Ltd, Shjiazhuang 052160)ABSTRACT: Naproxcinod was synthesized from naproxen by esterification with 4-chlorobutan-1-ol to give4-chlorobutyl (S) -2- (6-methoxy-2-naphthy) propionate, followed by nitration with silver nitrate in 83% overall yield(based on naproxen).Key Words: naproxcinod; non-steroid anti- infammatory drug; nitric oxide-releasing drug; COX inhibitor; synthesis萘普西诺(naproxcinod, 1)， 化学名为(asS)-6-生与10当量的1,4-丁二醇成酯制得(S)-2-(6- 甲氧甲氧基-a-甲基蔡乙酸4-(硝基氧基)丁酯，系法基-2-萘基)丙酸-4-羟基丁酯，再经对甲苯磺酰国NicOx公司研发的一氧化氮供体型非甾体抗炎氯酯化和硝酸钠硝化制得1,总收率约52% [4。此药，现已完成I期临床研究，用于治疗骨关节炎法各步反应时间均较长(如硝化需21 h以上)，中等川。本品对环氧合酶(COX)的抑制作用与萘普间体须用柱色谱分离，操作较繁琐。本研究用图1生(naproxen)相似，但无后者的胃肠道损害和心所示路线:用THF为原料，经HCI开环得4-氯-血管方面的不良反应”。1-丁醇(2)，2在浓硫酸催化下与茶普生成酯制得.1主要有以下3种合成方法:①用蔡普生或其3，再经硝酸银硝化制得1，并进行了优化。制备3酰氯与4-硝基氧基-1-丁醇于0~5 °C下经DCC时，用分水器除去反应中产生的水有利于反应完全，缩合一步制得12]，收率约85%，路线简单，但4-后处理时用2%氢氧化钠水溶液洗除未反应的萘普硝基氧基-1-丁醇不稳定且不易得，不适于放大生生，无需柱色谱分离，收率92%。制备1时，优产。②萘普生和乙醇钠成盐后与4-氯-1-溴丁烷反化了3和硝酸银的最佳投料摩尔比为1 : 1.15, 收应，经柱色谱分离得到的(S)-2-(6-甲氧基-2-萘率90%。此法操作较简单，适于放大生产，总收基)丙酸-4-氯丁酯(3)，再经硝酸银硝化制得1, .率约为83% (以萘普生计)。总收率约30% [3,此法成盐中使用了乙醇钠等强实验部分碱，易引起萘普生外消旋化，副产物较多。③蔡普4-氯-1-丁醇(2收稿日期: 2009-05-06THF(40 ml，0.49 mol)在回流状态下通入作者简介:曹亮(1987-)， 男，本科在读生，专业方向:药学。HCI，约5 h后反应液温度上升至105 °C，停止Tel: 013273116606E-mail: claperun@hotmail.com通HCl。冷却至室温，依次用5%碳酸氢钠水溶液通信联系人:张恺(1981-)， 男，讲师，从事药物合成研究。(25 ml)和水中国煤化工流酸钠干燥，Tel: 0311-86265624E-mail: zhk810728@163.com过滤，滤液减CNMHG收集82 ~中国医药工业杂志Chinese Journal of Pharmaceuticals 2009, 40 (9)H3CHAgNO3Brv^ ^CICH3CNHzCO. -OH意HCL <>CH3HO~OH------------------------一ODCCHzCO"H3COOF-ONO2NaNO3HCH;COHO IQ0-CH30、0ao图11的合成路线(实线部分为本研究路线)84 C/2 kPa馏分，得无色透明油状物2(32.8 g,30 °C减压干燥过夜,得淡黄色透明油状物1(9.37 g,62%)(文献5:收率57%，bp84~85°C/2kPa)。90% )(文献”: 85% )，纯度98.2% (HPLC法)。(S)-2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸-4-氯丁酯(3)ESI-MS (m/z): 348. 1[M+H] , 365.1[M+NH4]+,将萘普生(11.5 g, 0.05 mol)加热溶于苯370.0 [M+Na]+, 386.3 [M+K]+。'H NMR (CDCl,)8:(60 ml)中，加入2(5.9 g，0.055 mol)和浓硫酸1.56(d,J=7 Hz, 3H, CH3), 1.54 ~ 1.64 (m, 4H,(0.5 ml)， 加热回流1.5 h后继续分水1 h。冷却CH2CH2), 3.82 (q,J=8 Hz, 1H, CHCOO), 3.86(s, 3H,至室温，加入2%氢氧化钠水溶液(25 ml)后搅OCH3), 4.02 ~ 4.10(m, 2H, COOCH2), 4.24(t, 2H,拌10min，静置分层。有机层用水(15 mlx3)洗CH2ONO2), 7.08 ~ 7.69(m, 6H,萘环-H)。涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸干溶剂，得无色结晶状固体3(14.7g，92%)(文献 B]:参考文献: .1] Wallace JL, Viappiani s, Bolla M. Cyclooxygenase-35.8% )，mp 33.6 ~ 35.2 C。ESI-MS (m/z):321.3、inhibiting nitric oxide donators for osteoarthritis [J]. Trends323.3 [M+H]*, 338.3、340.4[M+NH4]*，343.1、Pharmacol Sci, 2009, 30(3): 112-117.345.1[M+Na]，359.2、 361.2[M+K]*。[2] Benedini F, Oldani E, Castaldi G, et al. Process for the萘普西诺(1)preparation of naproxen nitroxyalkylesters: US, 67000113(9.6 g，0.03 mol)溶于无水乙腈(30 ml)中，[P]. 200403-02.加入硝酸银(5.8g,0.035mol)的无水乙腈溶液[3] Del Soldato P. Nitric esters having anti-inflammatory and/oranalgesic activity and process for their perparation: WO,(15 ml)，避光搅拌下回流5.5 h, TLC[展开剂:9509831 [P]. 1995-04-13.乙酸乙酯-石油醚(1:5)]显示反应完全后冷却[4] Belli A, Cannata V, Fonduca T, et al. New process: WO,至室温，减压蒸干溶剂。剩余物中加入二氯甲烷03045896 [P]. 2003-06-05.(35 ml)，搅拌10 min,过滤，滤液减压蒸干溶剂。5] 樊能廷.有中国煤化工工大学出版社,加入无水乙醇(50 ml)，经活性炭脱色后减压蒸干，1995: 46.MHCNMH G