拉夫替丁的合成

中国医药工业杂志Chinese Journal of Pharmaceuticals 2004. 35(7)●393. .拉夫替丁的合成陶锋|，吕春绪2(1.江苏亚邦集团公司医药研究所，江苏常州213163; 2. 南京理工大学，江苏南京210009)摘要: 2-氨基-4-甲基吡啶经溴代、氧化、还原、再氧化成醛、与乙二醇成缩醛后醚化得2 [4- (四氢吡喃-2-基氧基)-(2Z)-丁烯基氧基]-4-(1,3-二氧戊环-2-基)吡啶，再将脱THP保护基、Gabriel 反应、肼解-锅合成， 然后经酰胺化和缩醛水解、与哌啶缩合等反应制得Hz受体拮抗剂拉夫替丁，总收率6.8%。关键词:拉夫替丁: H2 受体拮抗剂:抗溃疡药物:合成中图分类号: R975+.6文献标识码: A文章编号: 1001-8255 (2004)07-0393-03拉夫替丁(lafutidine, 1)，化学名为2-[(2-呋适当改进:改用毒性较小的甲苯替代苯[2]作缩醛化喃甲基)亚磺酰基]-N-[ (2Z) 4-[[4-(1-哌啶基甲基)-溶剂，无需分离直接与4-(四氢吡喃-2-基氧基)-2-吡啶基]氧基]-2-丁烯基]乙酰胺，是由日本(2Z)-丁烯-1-醇反应制得6,收率80.9% (文献[2]Fujirebio和Taiho公司联合开发的H2受体拮抗剂，71.3%);将脱保护基、Gabriel 反应、肼解等3步2000年首次在日本上市。本品具有持续的抗分泌作反应用“一锅法”完成，并改用DMF为溶剂直接由用及潜在的粘膜保护作用,主要用于胃溃疡、十二指6制得7，简化了工艺，收率由41.2%[2]提高到肠溃疡及胃炎的治疗1。69.9%;制备9时将回流时间延长至48h(文献[2]:文献[2]以2-氨基-4-甲基吡啶为原料，经溴代、24h)，并确定最佳溶剂配比为丙酮-水(10:8),氧化、还原、氧化成醛、缩醛化、醚化、脱保护基，收率 59.8% (文献([): 52%)。改进后的总收率6.8%再经Gabriel反应、肼解、酰胺化、缩醛水解，最(文献[2]:总收率3.0%)。后与哌啶缩合得1(图1)。本文参考文献(3~s),进行NH2 Naero3H,CCOHOOC.Crr Br KeBH/BFe_HOH2C.BNEOHC、Br35①PPTSEtOH①(CH2OHD2.②SOCl259p=八-NH2.②Ho个一OTHP.⑧邻苯二甲酸亚肢钾盐NaOH, K2COy, Bu,NHSOa④NHNH2. H2O6_O2N0O