塞来昔布的合成

第32卷第6期北京化工大学学报Vol. 32, No. 62005年JOURNAL OF BEIJING UNIVERSITY OF CHEMICAL TECHNOLOGY2005塞来昔布的合成吕苗苗，陈华宝李海泉郭翔郑国钧"(北京化I大学生命科学与技术学院，北京100029)摘要: 采用强酸性阳离子交换树脂D072配合脱水树脂作催化剂催化合成三氟乙酸乙酯,收率为93.7%。以三氟乙酸乙酯和对甲基苯乙酮为原料经Claisen缩合,得到化合物1-对甲基苯基4, 4, 4三氟丁-1,3二酮,再与对肼基苯磺酰胺盐酸盐发生环合反应合成塞来昔布,总收率为35.5%。关键词:强酸性离子交换树脂;吸水树脂;三氟乙酸乙酯;塞来昔布;合成中图分类号: 0635.3引言HNO,S--NHNH2:HClCelecoxib是一种新型抗炎药,用于治疗类风湿H,c- iC-CcHC_CcF,性关节炎和骨关节炎1,可特异性作用于COX-2, .0被称为超级阿司匹林[2]。Penning[3]等以对甲基苯HN乙酮和三氟乙酸乙酯为原料在甲醇钠作用下，进行Claisen反应合成二酮中间体,再与对肼基苯磺酰胺-CF;的盐酸盐进行环合得塞来昔布。梅之南[4]、张士英[51等对反应条件进行了改进。尚未发现对原料H,C三氟乙酸乙酯合成方法改进的报道。本文以酸性树1.3实验脂/吸水树脂法代替工业上常用的浓硫酸法合成三1.3.1 对甲基苯乙酮的合成 按文献[6]的方法合氟乙酸乙酯,取得了满意的效果,并以此法研究了塞成,减压蒸馏,收集90~92C/1333.22Pa馏分,收来昔布的合成,为塞来昔布的工业改造创造了条件。率86%。1.3.2 三氟乙酸乙酯的合成 向盛有140mL无水1实验乙醇的250mL烧瓶中分批加入30mL三氟乙酸。1.1仪器和主要试剂然后加入10.099gD072强酸性阳离子交换树脂作XT-5A型熔点仪,温度未校正。AC-80 核磁共催化剂，并加入2.145g脱水树脂作千燥剂,加热搅振仪，BRUKE公司。拌回流反应8h,减压过滤掉树脂，精馏得三氟乙酸甲苯、乙酸酐、三氟乙酸、无水乙醇、磺胺均为分乙酯33.2mL,沸点60~62 C,收率为93.7%。析纯;D072强酸性阳离子交换树脂为南开大学化工1.3.3 1-对甲基苯基_4,4,4三氟丁-1,3-二酮的合厂生产，吸水树脂为实验室自制。成在500mL圆底烧瓶中加入用镁条处理过的甲1.2合成路线醇70mL,加入金属钠6.0g,反应完全后冷却至室温,慢慢滴加31.123g对甲基苯乙酮和36mL三氟CHONaH,C-》-C-CH3+CH,CH,0-C-CF,乙酸乙酯的混合液,滴加完毕，升温至95C,回流反应20h。浓缩至黄色粘稠状,加入质量分数为10%的盐酸中国煤化工加入乙酸乙酯萃收稿日期: 2004-11-17取两次0HCN MH G滤,浓缩得黄色油第一作者:女, 1982年生，硕士生状物1-对中基本基-4,4,4-二氟」-1,3-二酮54.255#通讯联系人g,收率87.0%。E-mail: zhenggj@mail. buct. edu. cn1.3.4 4-肼基苯磺酰胺盐酸盐的合成 向 250 mL98北京化工大学学报2005年的三口瓶中加入40mL水和40mL浓盐酸,搅拌下强酸进行反应,受此启发,本论文选用廉价易得的酸加入15.0g磺胺,冰盐浴冷却到0C以下，在剧烈搅性树,脂代替浓硫酸用于该反应，但反应的收率仅为拌下慢慢滴加6.2g亚硝酸钠溶于30 mL水的溶50.26%,延长反应时间对收率的提高没有明显的影液,约10滴/min,反应温度控制在5C以下。反应响。考虑到酯化反应生成的水对反应的抑制作用，完毕(以KI 淀粉试纸变蓝为终点),继续搅拌30而脱水树脂具有吸水作用,因此在本反应中将酸性min。将反应液加到亚硫酸钠(32.5g,26mmol)的树脂和脱水树脂配合使用,三氟乙酸乙酯的收率可饱和水溶液(玲却到0C以下)中,在5~10C保温达93.7%,和硫酸法大致相同,该法后处理方便,催30 min,然后缓慢升温至80~ 90 T,再加浓盐酸50化剂可反复使用,可操作性强。mL,加热1h,用锌粉脱色,趁热过滤,滤液浓缩至全量的三分之一。冷却,析出结晶,过滤得白色晶体状参考文献物质17.835g,熔点158~ 160C,收率91.6%。[1] 傳得兴，武秀忠.特异性环氧酶_2抑制剂塞来昔布1.3.5塞来昔布的合成 在250mL圆底烧瓶中加[J].中国新药杂志2000, 9(6):23 - 26入无水乙醇和水各30 mL,加入18.514 g(79.61.2] Mengle G L, Hubbard, R C, Karim A, et al. A studyof the platelet effects of SC58653, a novel cax-2 selectivemmol) 1-对甲基苯基_4, 4, 4-三氟丁-1, 3-二酮和inhibitor[J]. Arthritis Rheum, 1997, 40(9): 9319.504 g(87.57 mmol)对氨基磺酰基苯肼盐酸盐,搅[3] Penning T D, Talley J J, Isakson P C, et al. Synthesis拌回流20h,反应结束后蒸去溶剂得黄色固体分别and biological evaluation of the 1, 5-diarylpyazole class of加入适量水和乙酸乙酯,分液漏斗除去水层，乙酸乙cyclooxygenase2 inhibitors: Identification of 4-[ 5-(4-酯层用无水碗酸镁干燥,过滤,蒸千得浅黄色固体,methylphenyl )-3-< trifluoromethyl )-1H pyrazol-1-yI ]乙酸乙酯/石油醚为溶剂重结晶,得塞来昔布11.8benznesulfonamide( SC-58635, celecoxib)[J]. J Medg,熔点157~159C ,重结晶收率40.8%。H-NMRChem, 1997, 40(9):1347 - 1365(δ,CDCl3): 7.90~6.96(m, 9H, ArH), 6.70(s, 1H,[4]梅之南, 施震,江细和,等. COX-2抑制剂Celecoxib的pyazole-H), 3.30(s, 2H, NH2), 2.32(s, 3H, CH)。合成[J].中国医药工业杂志, 2000, 31(10) :334[5] 张士英，何春桃,吴达俊.2型环氧酶抑制剂赛来昔布2结果与讨论的合成[J].合成化学, 2002, 10(3) :260文献[7]报道在浓硫酸的催化下，三氟乙酸乙酯[6] 章思规,辛忠.精细有机化工制备手册[M].北京:科学技术文献出版社, 1994,435可由三氟乙酸与无水乙醇反应得到。但该方法存在[7] 樊能廷.有机合成事典[M].北京:北京理工大学出版严重腐蚀生产设备,易产生副反应,对环境污染大社, 1992, 522等缺点。文献[8]报道在氨基酸酯的合成中为减少8] 田部浩三.固体酸碱及催化性质[M].北京:化学工业强酸性催化剂与氨基反应,常以固体酸等代替液体出版社, 1979, 129Synthesis of celecoxibLU Miao-miao CHEN Hua-bao LI Hai-quan GUO Xiang ZHENG Guo-jun(College of Life Science and Technology. Beijing University of Chermical Technology, Beijing 100029, China)Abstract: A new method to synthesize trifluoroacetate, one of the intermediate of celecoxib was studied by usingacidic positive ion exchange resin D072 and high absorbent resin as catalysts. with vield 93. 7%，Then celecoxibwas synthesized through Claisen condensation and cyclizationMYHI中国煤化工reached 35.5%.Key words: acidic positive ion exchange resin; high absorbenC N M H G; clecoxib; synthesis(责任编辑云志学)