阿达帕林的合成

河南化工●26.HENAN CHEMICAL INDUSTRY2011年4月第28卷 第4期(下)阿达帕林的合成韩会娟' ,胡林峰'，荆瑞俊'，俞宁, 刘玉霞’(1. 河南科技学院化学化工学院，河南新乡453003 :2.河南新乡市环境保护监测站.河南新乡453000 ; 3.河南省化工研究所有限责任公司.河南郑州450052)[摘要]阿达 帕林(adapelene),商品名称达芙文(Diferin),主要用于寻常痤疮的局部治疗。该化合物是法国GIRDGalderma公司开发的专利产品1-2]。我国于1998年批准进口该药,国内尚未工业化生产。本文以金刚烷醇与.对涣苯酚为原料,经傅一克酚羟基甲基化、偶联、皂化等反应制得,通过工艺优化及纯化改进,使工艺更简单易工业化,产品收率和纯度更高。[关键词]阿达帕林;瘦疮 ;合成[中图分类号] TQ463.2 [文献标识码] A[文章编号] 1003 -3467(2011 )08 -0026 -03化,由于浓硫酸的强酸性和氧化性,不仅能使对溴苯1前言酚和产物2-(1 -金刚烷基) -4-溴苯酚氧化,而阿达帕林是第三代维A酸类药物,其化学名为且能使它们与浓硫酸反应生产相应的副产物硫酸6-[3-(1-金刚烷基)-4一甲氧基苯基)]-2-酯5。其次,碘甲烷与氢化钠都是难于储存和操作萘甲酸。于2000年7月得到美国FDA批准,2000的试剂,而且2-(1 -金刚烷基) -4-溴苯甲醚的年11月在美国作为非处方药(OTC)首次上市,其凝产率只有68% ,这在- - 条多步合成的路线中是应该胶剂(0. 1% )的商品名为“达芙文”。因其对受体的尽量避免的。2-(1-金刚烷基) -4-溴苯甲醚与选择性强,不良反应小,治疗浓度低,在治疗痤疮过6-溴-2-萘甲酸甲酯的Negishi 交叉偶联是本路程中兼具抗炎作用,可有效改善炎性皮损,因而在临线的核心。然而,由于无水氯化锌极易吸水,因此化床上得到了广泛应用。学计量量的有机锌试剂的制备其操作难度是相当大CIRD Galderma公司分别于1988 年和1995年的。而且由格氏试剂制得的有机锌试剂是- -种很黏以专利和论文“的形式公开了阿达帕林的实验稠的液体.如不大量稀释根本无法搅拌或抽取。大室合成路线,目前为止还没有有关阿达帕林的工业量金属试剂的参与也势必给最终产物的纯化带来困化路线报道。首先由1-金刚烷醇、对溴苯酚经以难(如重金属离子的去除)。文献[5 ]报道6-[3-浓硫酸为催化剂的Friedel - Ggrafts烷基化得2-(1(1-金刚烷基)-4-甲氧苯基]-2 -萘甲酸甲酯-金刚烷基) -4-溴苯酚;再与碘甲烷与氢化钠作的粗产物必须经过柱色谱分离纯化,而这对于工业用下甲基化得2-(1-金刚烷基) -4-溴苯甲醚;生产来说是很不经济的。然后制成格氏试剂，格氏试剂与无水氯化锌反应制本研究综合已检索到的文献报道,结合国内的得有机锌试剂,再在NiCl2 (dppe )催化下,有机锌试原料供应情况,选取金刚烷醇与对溴苯酚为原料,经剂与6-溴-2-萘甲酸甲酯进行Negishi 交叉偶联傅一克、酚羟基甲基化、偶联、皂化等反应合成阿达反应制得6-[3-(1-金刚烷基) -4-甲氧苯基帕林,摒弃了文献中用柱色谱进行纯化的方法,使得]-2 -萘甲酸甲酯;经K0H水解、酸化即得阿达帕工艺更易于工业化生产,优化后的工艺所得产品收林;四步的总产率37%。率和纯度更高。首先,第一步浓硫酸催化Friedel - Crafts烷基反应式如下页所示:中国煤化工收稿日期:2011 -04-07MHCNMHG作者简介:韩会娟(1981 - ),女,硕士,主要从事新药研发. E - mail:huijuanbane 103. com河南化工2011年4月第28卷 第4期(下)HENAN CHEMICAL INDUSTRY●27.Br) HLSO4办CHyLBr MgTHEMgBrI AcOH- -BrK,CO办。~oFMeOOHHO'MeO'格氏试剂COOH, .COOH,ZnC2z田有机锌试剂COOH!) KOH,McOH2) HCI1.6-[3-(1-金刚烷基)-4-甲氧苯基]-2-蔡甲酸即阿达帕林2.2-(1- 金刚烷基)-4-溴苯酚3.2-(1-金刚烷基)-4-溴苯甲醚4.6-[3-(1- 金刚烷基)-4-甲氧苯基]-2-萘甲酸甲酯围1阿达帕林合 成路线图在250mL圆底烧瓶里依次加入DMF39mL、产2实验部分物(2)6.0 g、CH, 17.8 mL、无水碳酸钾9.9 g,于室2.1实验所 用主要试剂和仪器的型号规格温搅拌24 h;过滤,滤液可循环使用,以降低成本,滤Bruker DPX - 400M核磁共振仪, Waters液质联饼用100 mL水分三次充分洗涤。滤饼在50 C常压鼓风干燥16 h,得白色粉末6.0 g, 收率为:96.0% ;用,pH复合精密酸度计。1-金刚烷醇(工业级,北京精益精化工有限公(文献收率[3)68% ,熔点138~ 139 C)。TLC跟踪检司),对溴苯酚(工业级,青岛三力本诺化学工业有测终点(展开剂:正己烷:乙酸乙酯=4: 1)。.限公司),碘甲烷(分析纯,山东绿生生化科技有限2.2.3 6-[3-(1-金刚烷基)-4- 甲氧苯基]-2-蔡甲酸甲酯合成公司) ,其他主要原料的含量≥98.5%。取5 g产物(3)与30 mL THF搅拌30 min,备作2.2实验操作步骤 .滴加用。氮气保护下,向250 mL三颈瓶内依次加入2.2.1 2-(1 -金刚烷基)-4-溴苯酚合成在250mL圆底烧瓶依次加入二氯甲烷60mL、THF12 mL、镁屑1.95 g、碘0.026 g、碘甲烷1 mL,搅1-金刚烷醇15.2 g(0. 10 mol)、对溴苯酚17.3 g拌10 min,开始微加热。并滴加10 mL(3)与THF的(0. 10 mol), 搅拌至全溶,为微棕色透明液,于常温混合液,引发反应液,反应液颜色由红棕色-→橘黄色-+黄色→乳白色,于反应液微回流下滴加剩余的20缓慢滴加浓硫酸5.5 mL和冰醋酸27.5 mL的混合mL产物(3)与THF的混合液,约1 h滴加完毕,滴液,约2 h滴毕,于室温搅拌反应16 h,过滤,母液可毕,反应液颜色为黑色透明,再搅拌30 min,降温至循环使用,滤饼用二氯甲烷充分洗涤,洗涤用的母液室温,将反应液倾倒人另一个事先已干燥好的圆底可与过滤的母液合并后套用,滤饼再用大量水洗涤,烧瓶里,于室温下滴加3.68 g无水氯化锌与30 mL再过滤,加过量水搅拌,加NaHCO,调pH值为6,搅THF的混合液,滴毕,反应物为白色膏状物,加入拌30 min,过滤。滤饼用100 mL水分三次充分洗DPPE 0.075 g,反应液颜色为棕色,缓慢滴加6-溴涤,得白色固体28.09 g,于50 ~60 C下常压鼓风千-2-萘甲酸甲酯3.44 g和30 mL THF的混合液,燥,得白色固体粉末,熔点138 ~ 140C ,收率:91.5%加毕,中国煤化工压蒸除溶剂,用(文献收率')86% ,熔点140~141 C)。TLC跟踪检以回收,再减压整除余CNMHG1测终点(展开剂:正已烷:二氯甲烷=1: 3)。下的Thr ,加众凹mc 1,P件血土门温为80 C ,过滤，2.2.2 2-(1-金刚烷基)-4-澳苯甲醚合成滤饼用100 mL蒸馏水分三次充分洗涤,50 C下常河南化工●28.HENAN CHEMICAL INDUSTRY2011年4月第28卷 第4期(下)压鼓风千燥16 h,得类白色固体6.78 g。TLC(展开5: 0.5)。剂:正已烷:二氯甲烷=1: 1)跟踪检测终点。无需2.2.5 阿达 帕林的纯化精制纯化可直接进行下一步反应。在500 mL三颈瓶内加入,氯仿118 mL,湿重的2.2.4 6-[3-(1-金刚烷基)-4- 甲氧苯基]-产物(1 )23 g,搅拌不溶,回流24 h,趁热过滤,滤饼2-萘甲酸甲酯合成用10 mL氯仿分两次洗涤,于500 mL三颈瓶内加入在500mL三颈瓶内加入蒸馏水280mL,THF180 mL,23.5 g湿滤饼，搅拌不溶,加热回流至NaOH15.3 g,搅拌至全溶,加人THF150 mL,产物全溶,为微黄色透明液,全溶后,趁热过滤,以除去少(4)30.0 g,搅拌为微黄色浆状物,加热至回流,回流量不溶物,将滤液返回至500 mL三颈瓶内,常压蒸反应16 h,反应结束,停止加热自然降温至室温,加馏浓缩,蒸至50 mL,回流1 h, 放料至烧杯中,冷至人高纯水500mL,得类白色浆状物,用31%盐酸调10 C以下,过滤,得类白色固体,用大量150 mL蒸pH值为1。调毕,搅拌2 h,离心过滤,得类白色固馏水充分分四次洗涤,常压50 C干燥16 h,得类白.体。固体用蒸馏水充分洗涤至pH值为7,过滤,于色固体5.5g,滤液旋干以回收利用。熔点为319~60 C下常压干燥16 h,得类白色固体25.0 g,收率为321C (文献[):熔点319 ~3229C),纯度为99.2%86. 2%。TLC跟踪检测终点(展开剂:氯仿:甲醇= (HPLC 归一化法)。556.5753555 4532515圉2阿达帕林 的' HNMR圉由图2阿达帕林的'HNMR(DMSO)图可知,δ:.了柱色谱分离,使工艺更简单,易于操作。1.75(6H,s) 2.06(3H,s)、2. 13(6H,s),相当于15参考文献:个氢,为金刚烷基上的15个H。3. 86(3H,s),相当.于3个H,为苯环上甲氧基上的3个H7.10(1H,[1 ] Bershad s, Kranjac Singer C,Parente JE,etal. Sccesfuld),7.57(1H,d),7. 65(1H,dd),7.88(1H,dd),treatment of acne vulgaris using a new method. results of a7.97(1H, dd),8.07(1H,d),8. 15(1H,d),8. 22randomized vehicle - contolled trial of short - contact(1H,brs),8. 60(1H,br s)的吸收峰,相当于9个therapy with 0. 1% tazarotene gel [J ]. Arch dermatol,2002,138:481 - 489.H,为芳环.上的H,阿达帕林结构中所有的氢都得到[2] 何志新.王宝玺,渠 涛,等.他扎罗汀乳膏与阿达帕了合理的归属,液质联用检测也得到阿达帕林纯度林凝胶随机对照治疗寻常型多中心临床试验[J].中在95%以上。国临床药理学杂质,2003 ,19(5):330 -333.[3] Shroot B, Michel s. Pharmacology and chemistry of ada-3结果与讨论palene[] ].J Am Acad Derm atol, 1997 ,36:96 - 103.经过我们优化工艺,①第一步用浓硫酸和冰醋[4] Shroot B, Eustache J, Bernardon JM. Benzonaphthalenic酸混酸催化Friedel - Crafts烷基化反应,有效避免derivatives and their use in pharmnacy and cosmeics[P]US:4717720,1988 -01 -05.了原料被氧化和副产物硫酸酯的生成，使得反应收[4] 田维成,王庆河,程卵生.阿达帕林的合咸[J]中国药率由86%提高到91.5%;②用DMF作溶剂,与碘甲物化学杂志,2008,18(2):112-113.烷进行酚羟基甲基化反应,增加了反应物的溶解性，使反应收率由68%提高到96.0%;③纯化方法避免中国煤化工MYHCNMHG