氟曲马唑的合成

●330.中国医药工业杂志Chinese Jourmal of Pharmaceuticals 2007, 38(5)氟曲马唑的合成江相兰'，韩正国(1.徐州医学院药学系: 2. 徐州化工研究所，江苏徐州21002)摘要:邻氟苯甲酰氯与苯经付-克反应、与对溴氟苯发生格氏反应、甲磺酰氯磺酰化，最后与咪唑发生取代反应制得抗真菌药氟曲马唑，总收率59%。关键词:氟曲马唑;抗真蘭药;合成中图分类号: R978.5文献标识码: A .文章编号: 1001-8255 (2007)05-0330-02Synthesis of FlutrimazoleJIANG Xiang-lan', HAN Zheng- guo'(1. Dept. ofPharmacy, Xuzhou Medical College; 2. Xuzhou Institute of Chemistry and Chemical Engineering, Xuzhou 221002)ABSTRACT: Flutrimazole, an antifungal agent, was synthesized from o-fluorobenzoyl chloride via Friedel-Craftsreaction with benzene, Grignard reaction with p-bromofuorobenzene, sulfonylation with methanesulfonyl chloride andthen substitution with imidazole in 59% overall yield.Key Words: flutrimazole; antifungal agent; synthesis氟曲马唑(flutrimazole, 1)， 化学名为1-[(2-实验部分氟苯基)-(4-氟苯基)-苯甲基]-1H-咪唑，是西班牙邻氟二苯甲酮(2) .Uriach公司研发的抗真菌药，疗效好、不良反应苯(150m1)和AICI,(70g, 0.51mol) 加至四少，1995年首 次在西班牙上市，其合成工艺国内还颈瓶中，5C以下搅拌滴加邻氟苯甲酰氯(65g,未见报道。本研究参考文献1-3),以邻氟苯甲酰氯0.40mol)，加毕室温反应5h，倒入冰水中，静置分为原料，经付-克反应、格氏反应、磺酰化和取代层，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，反应制得1(图1)，并进行了适当改进。制备(2-氟剩余物减压蒸馏收集130~ 135C/1.33kPa馏分，得苯基)-(4-氟苯基)-苯甲醇(3)时，文献[.2)用特丁基2(60g, 83%), 纯度99.2% (HPLC归一化法)。直甲醚或乙醚做溶剂，现改用四氢呋喃，反应温度适接用于下步反应。中;粗品精制时用乙醇代替乙醚~石油醚°],操作(2-氟苯基)-(4-氟苯基)-苯甲醇(3)简便，适宜放大生产。文献用氯化亚砜和3进行氯镁粉(12g, 0.48mo1) 和无水四氢呋喃(40ml)代反应，生成不稳定的(2-氟苯基)-(4-氟苯基)-氯中加入适量碘，引发反应后滴加对氟溴苯(70g,苄，放置后极易发生重排。本研究改用甲磺酰氯和0.4mol)的四氢呋喃(200ml)溶液，保持微沸，加3进行磺酰化反应，生成较稳定的4。4与咪唑进行毕回流1h。冷至10C,滴加2 (70g，0.34mol) 的四取代反应即可制得1(图1)。改进后的工艺总收率为氢呋喃(100ml)溶液，加毕回流6h,冷却后加入59%。0.5mol/L盐酸调至pH 5~6，静置分层，有机相用.收稿日期: 206-11-13无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，剩余物用乙醇作者简介:江相兰(1974)，女讲师，从事药物合成和分析。中国煤化工89~92.5C(文Tel: 0516-83262138， 013952118479甫E-mail: jxlcqu@163. comYHC N MH GPLC归- -化法)。中国医药工业杂志Chinese Journal of Pharmaceuticals 2007, 38(5)●331●< )MgBrAlCl2CHsSO2C1OSO,CH3图1 1的合成路线氟曲马唑(1)参考文献:3(48g，0.15mol)、 二氯甲烷(200m1)和三乙胺1] Bartroil J, Alguero M, Boncompte E, et al. Synthesis and(18g，0.18mol), 于冰浴冷却(0~5"C)、剧烈搅拌antifungal activity of a series of difuroritylimidazoles[].下滴加甲磺酰氯(20g，0.17mol) 的二氯甲烷(30m1)Arneim-Forsch, 1992, 42 (6): 832-835.溶液，加毕回流2h,减压蒸除溶剂，剩余物中加入[2] Bartroli J, Anguita M. 1-[ (2-Fluoropheny) (4-Auorophenyl)-乙腈(200m1)、咪唑(32g, 0.44mol) 和K1(0.07g,phenylmethyI]-1H-imidazole and related medical fungicides;0.45mmol)，搅拌回流5h。冷却至0C，搅拌析晶，.eP, 352352[P].1990-01-31. (CA 1990, 113: 40676)过滤，滤饼依次用石油醚和水洗涤后，用乙腈重结3] Anguita M, Bartroli J. Preparation of difluorinated晶，得白色晶体1(42g, 80.5%)， mp 164~ 166Ctriphenylmethyl derivatives of imidazole as antifungal agents:(文献(2): 164~167C). 纯度99.1% (HPLC归一化ES, 2008955[P]. 1989-08-16. (CA 1991, 114: 164236)法)，MS、IR确证结构。广告索引封面:上海卡乐康包衣技术有限公司彩插9:基伊埃技术设备(.上海)有限公司内封1:第七届世界制药原料中国展彩插10:济南兰光机电技术有限公司内封2: China-Pharm 2007彩插11: 2007全国医药工业信息年会封二:天津爱勒易医药材料有限公司彩插12:天津镭释力医药科技开发有限公司封三:天津市天大天发科技有限公司插1:上海超精科技有限公司封底:天津博科林药品包装技术有限公司插2:天津海益达科技有限公司彩插1;温州小伦包衣技术有限公司插3:上海- -品颜料有限公司彩插2;赛多利斯科学仪器(北京)有限公司插4:无锡市佳诺精细化工设备厂彩插3:. 上海弗鲁克流体机械制造有限公司插S;上海卡 乐康包衣技术有限公司彩插4:中国国际生物技术和仪器设备博览会插6:上海卡乐康包衣技术有限公司彩插5:第三届中国国际制药原料及中间体展览会插7:上海化工机械三厂粉碎装备分厂彩插6:诺誉化工亚太有限公司插8;中国煤化工彩插7:培训插9:MHCNM H G_彩插8:上海化工机械厂 有限公司插10:mmu任风制程T踩叹金月限公司