非布索坦的工艺改进

第42卷第3期精细化工中间体Vol 42 No2012年6月FINE CHEMICAL INTERMEDIATESJune 201医药及中间体非布索坦的工艺改进韩彩霞,张相山,房艳芬石家庄制药集团欧意药业有限公司研究所实验室,河北石家庄050051)摘要:以4-异丁氧基-1,3-二甲腈为原料,经硫代甲酰化、环合、水解得目标化合物非布索坦(1)笔者对非布睿坦的合成工艺进行了改进,用硫氢化钠代瞽硫代乙酰胺,避免了硫代乙酰胺对中间体4-异丁氧基-1,3-萊二甲腈中2个氰基的选择性不高的缺点,使收率显著提高,总收率达42.8%。目标化合物及中间体的结构经熔点、HNMR和ESⅠ-MS确认。关键词:抗痛风药;非布索坦;化学合成;工艺改进中图分类号:R799文献标志码:A文章编号:1009-9212(2012)03-003902Improved Synthesis of FebuxostatHAN Cai-xia, ZHANG Xiang-shan, FANG Yan-fen(Shijiazhuang Pharmaceutical Group Ouyi Pharma Co, Ltd, Shijiazhuang 050051, China)Abstract: Febuxostat was prepared in overall yield of 42.8% starting from 4-isobutyloxy -1, 3benzenedicarbonitrile via thioacetylation, cyclization and hydrolysis, and the structure was confirmed by meltingpoint, H NMR and ESI-MS. The improved process used sodium hydrosulfide in stead of thioacetamide, whichcreased the selectivity of thioacetylation of the cyano group.Key words: antipodagrics: febuxostat; chemical synthesis; process improvement间体4-羟基-3-硝基苯甲腈,再与硫代乙酰胺反应痛风是人体尿酸合成增加或肾尿酸分泌减少导得4-羟基-3-硝基硫代苯甲酰胺,再经环合、与异丁基溴对接、还原、氰基化、水解得1。该方法致的一种组织损伤疾病,又称“高尿酸血症”,是种常见的关节炎,抑制尿酸的合成是目前临床上的起始原料4羟基-3-硝基苯甲醛不易得到,且反治疗痛风的重要手段。应步骤多,操作复杂,收率较低;2)以4-硝基苯非布索坦( Febuxostat,1)化学名为2-[3-解甲腈为原料,与氰化钾反应,然后与异丁基溴反应基-4异丁氧基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸,是日得4-异丁氧基-1,3-苯二甲腈,再与硫代乙酰胺反本帝人公司研发的黄嘌呤氧化酶抑制剂,抑制尿酸应得3-氰基4异丁氧基硫代苯甲酰胺(2),再与合成,临床上用于治疗痛风。与治疗痛风的常用药2氯乙酰乙酸乙酯环合得非布索坦乙酯(3)、最后别嘌呤醇( allopurinol)相比,非布索坦不但能抑制经水解得11。此方法原料易得,合成路线短,但硫代乙酰胺对中间体4-异丁氧基-1,3-苯二甲腈中还原型黄嘌呤氧化酶,还能抑制氧化型黄嘌呤氧化2个氰基的选择性不高,严重影响反应收率;3)以酶,具有用量低、不良反应少、作用效果较好等优4-羟基硫代苯甲酰胺为原料,与2-溴乙酰乙酸乙点2。该药于2009年2月13日经美国FDA批准上市,商品名为 Uloric酯反应得2-[4-羟基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯,然后与六亚甲基四胺(HMTA)反应得2-[3-甲以基请甲的景*,支题有发中酸基山中国煤化工甲酸乙酯,再与异了CNMHG再脱水得3,最作者简介:韩彩震(197|-),女,河北石家庄人,工程师,研究方向:药物合成和斯药研发。( F--msil: haneairiaok@126om)收稿日期:2012-0405精细化工中间体第42巷后水解得到1。或者2-[3-甲酰基4-羟基苯基]-8:109(d,J=6,7H,6H,CH3),2.17-2.24(m,4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯先与盐酸羟氨反应再脱水J1=6.5,厶=67Hz,1H,CH),401(d,J=65Hz,生成3,然后再与异丁基溴对接,最后水解得到2H,-CH20),69(d,J=8.9H,1H,ArH),10。该方法的起始原料4-羟基硫代苯甲酰胺不7.27(s,1H,ArH),763(8,1H,ArH),8.12(d易得,反应步骤多,收率较低。J=24H,1H,NH2),8.18(dd,J=89,h=2.4Hz笔者以路线2)为基础,避开氰基和异丁氧基1H,NH2);FSl-MSm/Z:235.1M+H引人这2个步骤,以4异丁氧基-1,3-苯二甲腈为222非布索坦乙酯(3)的合成原料,与硫氢化钠反应得中间体2,再与2-氯乙在1L的三颈圆底烧瓶中,加入80.9g酰乙酸乙酯环合得3,最后经水解得1。用硫氢化(0.346mol)中间体2、质量分数为95%的乙醇钠代替硫代乙酰胺,避免了硫代乙酰胺对中间体500mL以及573mL(0.415ml)2-氯乙酰乙酸乙4-异丁氧基-1,3-苯二甲腈中2个氰基的选择性酯,回流反应6h。冷却,过滤,滤饼用800mL乙不高的缺点,使收率显著提高醇分3-4次洗涤后,200mL二氯甲烷洗涤,干燥,得820g黄色固体3,收率690%。mp17411752℃(文献值:mp172-173℃,收率520%)。H NMR(400 MHz, CDCl,),8: 1.08(d, J-6.7 Hz6H,CH),138(t,J=7.1Hz,3H,CHCH中的CH),218-222m,IH,CH),276(s,3H,CH)389(d,J=6.51,2H,-CH2-0-),4.35(q,J71Hz,2H, CHCH2中的CH2),701(d,上89H,2实验部分IH, ArH),8.08(d, J=8.9 Hz, IH, ArH),8.16(d, IH, ArH); ESI-MS m/Z: 345.1 [M+H]+2.1仪器和试剂2.23非布索坦(1)的合成仪器:YRT-3型熔点测试仪(上海精密科学仪在2L的三颈圆底烧瓶中,依次加入820g器有限公司,温度未经校正)、LC-10AT型高效液(0238mo)中间体3、260mL(1.121ml,15%)相色谱仪(日本岛津公司)、LC-MS2010质谱仪氢氧化钠溶液和420mL乙醇,搅拌下回流反应(日本岛津公司)、 Bruker-- Advance400型核磁共振2h。冷却后,用1mL盐酸调节pH至1~3,搅拌仪测定(德国 Bruker公司)。反应2h,析出固体,过滤,滤饼用300mL水洗试剂:4-异丁氧基-1,3-苯二甲腈、硫氢化干燥,得705g淡黄色固体1。将上述粗品加入到钠、2-氯乙酰乙酸乙酯、针用活性炭(以上试剂均100mL95%的乙醇中,回流溶解后,加入410g为工业品);其他试剂均为AR。活性炭脱色1h,热抽滤,析晶,过滤,干燥,得22实验步骤类白色固体。上述类白色固体加入到560mL丙酮22.13-氰基-4-异丁氧基硫代苯甲酰胺(2)的中,加热使其溶解,停止加热,析晶,过滤,干合成燥,得506g类白色固体,即非布索坦成品,收率在2L的三颈圆底烧瓶中,依次加入750mL67.%,纯度9992%(HPIC)。mp20,1-207.7℃NN-二甲基甲酰胺、915g(0.45mo)六水合氯(文献值:mp207-20℃,收率610%)。HNMR化镁、750g(0375m)4异丁氧基13-苯二甲腈,(400MH,DMS0-d),6:L02(d,J=67H搅拌,冷却至-15~10℃,加人649g(0825mol)含6H,CH1),2.08-2.1l(m,J=67H,IH,CH),量约70%,粉碎的固体硫氢化钠,反应4h。将266,3H,CH).401(d.H64H,2H,CH),80o冰水滴加至反应液,搅拌,过滤,滤饼用3V凵中国煤化工2(d,0750mL水洗涤,干燥得809g黄色固体2,收率h2=1CNMHG J=1.8 Hz,IH92%,mp.11.5-119℃(文献值:mp123-ArH);ES|-MSm/Z:317M+H124℃,收率850%)。HNMR(400MHz,CDCl1)下转第69真)职慧珍,等:微波下惠与马来酸酐的Del- Alder反应结论成及其光致发光(J1.2009,39(2):50-52[7]许志锋,文戈碳纳米管上分子印迹微反应器的构建及催化通过传统回流装置和微波加热制得产品的对Dls- Alder反应研究[]高等学校化学学报,2011.32比,显而易见传统的制备方法加热时间长,能耗5):1512高。而微波加热4min制得的产品的收率可达到8]曾小兰,票小琴2-硅萘与乙婚和四氰等乙烯杂Dieh-Ar反应的理论研究[J]信阳师范学院学报:自然科学版934%,纯度较高,反应时间短,反应温度可自行011,24(2):205-208.调节,安全可靠,无污染。9]朱其明,黄汉民,手性环状二胺化的不对称Dici-Ader反应[门]分子催化,2011.25(1):6-10参考文献[10]曾昭琼主编[M].有机化学实验第3版.高等教育出版社[1] Vanderhoff J W. 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Tetrahedon Lett, 1986, [12]Khan R, Ningombam A, Singh K B, d alStereoelectronic27(3):279-282.eHects in the stereoselectivity of the Diels-Alder reactions[3]金钦汉,戴树珊,黄卡玛微波化学[M].北京:科学出版reactions of aminoanthracenes with N-phenylmaleimid [J].Joumal of Chemical and Pharmaceutical Research. 2012. 4[4]罗军,蔡春,吕春绪数波促进卤素交换氟化反应合成硝基(3):1532-1538.氟苯类化合物:溶剂的选择及其在徽场中的性质[精细[13]徐美忠,谢皖元用微波炉加快有机化学反应速度[J化学化工,2003,20(1),53-55.通报,1993,60(6):8-115]孙梦展微菠促进下一步法合成咪唑型高子液体研究[](14】陈健英,卜志扬.幕与马来酸酐的微波辐射干反应[J苏州2009,39(6):37-39.大学学报(自然科学),201,17(3):80-84[6]潘形,宁静恒,蔡红革新型喳理哔依()配合物的微波合(上接第40页)3结果与讨论条件较温和,生产成本低,收率为428%(文献值在2的合成中,以硫氢化钠代替硫代乙酰胺,297%,均以4异丁氧基-1,3-苯二甲腈计),纯度避免了硫代乙酰胺对2个氯基选择性低的缺点,使为99%(HPC),具有较好的工业应用前景。收率提高至922%(文献值为85%)。在3制备参考文献中,以质量分数为95%的乙醇代替无水乙醇,反1] Richette P, Bardin T.caut[. The Lancet,2010,37s应时间由文献3的100min延长至6h,并改变后处(971):318-328.理方法:用乙醇和二氯甲烷洗滤饼代替重结晶,使[2]Becker M A, Schumacher H R, Wortmann RL, e al Feburostnt收率提高至69.0%(文献值为52%)。在1的制备compared with allopurinol in patients with byperuriceain andut(. New End J Med,2005,353(23):24502461中,文献‘采用了四氢呋喃作溶剂,成本较高,[3] Koko S.2- Arylthiazole deriystiv操作较复杂,笔者改用乙醇作溶剂,降低了成本,composition containing the same: EP, 05P].99收率提高至672%(文献值为61%)。[4] Hasegawa M A. Facile one-pot syntheis of 4-alkory-1,31)以4异丁氧基-1,3-苯二甲腈为原料,经5 va M. cyano compounds and their prepara加mhJP,1994345724[P]194-12-20过硫代甲酰化、环合、水解得目标化合物非布索坦。[6]Yanr. Preparation method2-(4-ly-3- ranopbenyl2)与硫代乙酰胺相比,硫氢化钠对4-异丁氧thiazole derivatives: JP, 1998045733[P]. 1998-02-17基-1,3-苯二甲腩中1位氰基具有更高的选择性,71中国煤化工m-3-mpn使此步收率提高至922%(文献值为85%)。he町 ynthesis aCNMHG3)目标产物及中间体结构经熔点、MS、HNMR[8]武,王春辉,李松,等抗痛风药物 Febuxoets的合威确证。改进后的工艺合成步骤少,操作简单,反应[J]药物化学杂志,2008,18(4):259-262