群体药代动力学研究方法

Chin J Clin PharmacoVol 29 No. 9 September 2013( Serial No 167)新约临床试验群体药代动力学研究方法热Study approach of population pharmacokineticsPopular Topic in Clinical Trial ofNew Drugs张招2,单爱莲3,赵荣生12,摘要:本文着重对群体药代动力学研究方法和研究过程进行介绍,使读者进一步翟所迪12了解非线性混合效应模型方法的特点和具体应用。关键词:非线性混合效应模型;模型建立;群体药代动力学研究过程中图分类号:B969.1;B969.3文獻标志码:A(1.北京大学第三医院药剂科,北京100191;文章编号:1001-6821(2013)09-0643-042.北京大学治疗药物监测和临床毒理中心,北京100191;3.北京大学第一医院临床药理研Abstract The study approach and general process of population pharma究所,北京100034)introduced in this paper, which was helpful for reader tofurther understand the characteristics and detail application of nonlinearZHANG Chao, SHAN Ai-lianmixed effect modeling approachZHAO Rong-shengKey words: nonlinear mixed effect modeling; model building; studyZHAI Suo -d i'.2process of population pharmacokinetic群体药代动力学研究目前最为常用的是非线性混合效应模型(I. Department of Pharmacy, Peking( Nonlinear mixed effect modeling, NONMEM)法,是在传统药代动力University Third Hospital, Beiying学研究方法的基础上发展起来的100191, China; 2. Therapeutic Drug1传统药代动力学Monitoring and Clinical Toxicity Center1.1研究方法of Peking University, Beijing 100191简单合并数据法( naive pool data,NPD)简单合并数据法将China; 3. Institute of Clinical pharma所有个体的数据合并之后进行处理,假设这些数据均来自于同一个cology, Peking University First Hospi体,不考虑个体间的差异,均一对合并数据进行拟合,求出药物动力tal, Beijing 100034, China)学参数,其简单易行。但是,它无法区分个体间变异与随机效应;数据合并后无法再求算每个个体的药物动力学特征,只能得到笼统的药代动力学参数,无法得到个体信息。简单平均数据法( naive average data,NAD)简单平均数据法是将每个时间点的个体的数据先进行平均,然后再对数据进行拟合,求出药物动力学参数21。在拟合中可以对各数据点以相应的标准差进行加权。这种方法要求个体之间的采样时间必须一致。与NPD法相似,优点是简单。但是NAD法容易导出错误模型;平均之后使数据平滑化,可能使一些有意义的药物浓度-时间曲线特征(如肠肝循环等)被掩盖掉;无法具体分析不同亚群之间差异的特征;也无收稿日期:2013-07-02修回日期:2013-08-05法区分个体间和个体内的随机差异,其得出的观测值与拟合值之间作者简介:张弨(1977-),女,副主任药师,博的差异来自于多个来源部分之和无法讲一步区分士,主要从事群体药代动力学和临床标准两步法( standard中国煤化工两步法是传统药药学工作LCNMH一个体数据分通信作者:单爱莲,编审代动力学中最常用的方法Tel:(010)82802446别进行拟合,得出每一个体的药代动力学参数;第二步:求算个体参E-mail:alssal1296@@126.com数的平均值和方差,作为最终的群体参数。STS法应用简单,一般的644中国临床药理学杂志第29卷第9期2013年9月(总第167期)药物动力学软件均可以完成。STS法的局限性在于该差模型偏倚、给药或者采样误差造成。其最常用的法必须先对所有个体应用相同的模型进行拟合表达方式有加法模型和比例模型。公式如下1.2传统法的缺点y三f(x,P)+E药代动力学研究必须密集采样;无法定量药代动其中,y是第个体在k周期的第j个观察点;f(…)力学参数的变异性(个体内个体间和周期间变异);无是个体药代动力学参数预测值,是P4和独立变量x法进行不同种属、人群或者给药方案间的外推和预测;(通常为时间或者剂量)的函数;e是残差变异,用于无法进行复杂体系的药代动力学/药效学相互关系研描述个体预测值与实际观察值之间的差别,e假设服究;无法进行多个研究的集合分析;无法进行协变量和从均值为0,方差为δ的正态分布。包括疾病进展在内的影响因素的动态分析和预测。群体药代动力学方法可以对不同来源的大规模数2群体药代动力学( NONMEM)法据进行分析,探讨它们间的相互关系。 Sheiner教授认NONMEM法解决了传统药代动力学研究方法的为,该方法体现了学习-验证的过程。群体药代动力学主要缺点,用 FORTRAN语言编制(说明书)。目前的模型建立的过程实际上是验证已知理论并获得新知识最新版本为 NONMEM7。由于 FORTRAN语言的不的过程因此群体药代动力学研究不能简单的认为是数友好需要其他程序作为辅助进行模型建立,最常用据处理,它已经是一个学科体系,一个系统研究过程。的的包括 Perl speak NONMEM(PN)、Pxpp、R、3群体药代动力学研究过程Xpose、 Pirana、 Census等3-4。称之为“混合效应模群体药代动力学研究的基本过程见图1。型”是因为在模型中,同时用到固定效应模型和随机效应模型。固定效应指的是群体典型值的估算,包括确定研究目的协变量模型;而随机效应模型指的是估算变异性,包括个体间变异( Interindividual variability,Iv),周期间研究方案设计变异( Interoccasion variability,loV)和个体内变异(残数据分析计划差变异, residual error)。 NONMEM模型公式如下。数掘W焦yu=f(其中,y是第i个体在k周期的第j个观察点,y是建立数据库个体药代动力学参数P和独立变量x(通常为时间或者剂量)的函数。检视数据个体药代动力学参数是群体典型值和随机效应参数的函数,其服从对数正态分布,随机效应模型公模型建立式如下。结果,仿真,得出结论=6pni+k图1群体药代动力学基本研究过程其中,P4是个体i在k周期的个体药代动力学参数Figure 1 The basic study process of population pharmacokinetic是估算的群体典型值,n:和k分别是个体间变异和周期间变异。变量n和k假设服从均值为0,方差分别3.1确定研究目的为a2和2的正态分布。通常药代动力学和药效学参充分理解研究目的是进行群体药代动力学研究数被假设为对数正态分布因此V和I0V在公式中的重要前提,只有首先明确了研究目的,才能进一步表述为指数形式。确立研究方案和接下来的数据分析计划。整个群体协变量是个体间变异的重要来源,可以解释部分药代动力学研究将会围绕研究目的分级展开。因为个体间变异。群体典型值通常是协变量的函数,这就没有一个模型是完全正确的,仅仅是可以用来实现研是说协变量的改变会影响药代动力学/药效学参数的究的目的。典型值。例如,如果表观分布容积(v)随着体重的增3.2研究方客语加而增加,那么药代动力学参数Ⅴ就是体重的函数简单来中选择的模型分至于具体函数表达方式,即模型化的过程。析方法可以CNMH方案的设计可个体内变异(残差变异)用来表述个体预测值与以借助很多理论和有用工具,群体药代动力学本身也实际观察值之间的差异。残差变异通常由于测定误是研究方案设计的有用工具之一,以往群体药代动力Chin J Clin Pharmacol645Vol 29 No. 9 September 2013( Serial No. 167)学的研究结果进行仿真可以帮助设计新的研究方案。NONMEM法应用扩展的最小二乘法来定义目标3.3数据分析计划函数值( Objective function value,OFⅤ)。目标函数用美国FDA《新药研发群体药代动力学指南》中指于表征模型拟合值与真实值之间偏差,因此模型拟合出,必须明确给出群体药代动力学数据分析计划。数过程实际上是寻求目标函数最小化的过程。模型优据分析计划可以包含在试验方案中,也可以作为独立化过程需要注意两点:(1)避免目标函数局部最小化。文件提供。同时,数据分析计划在数据得到之前完目标函数有时候因为初值选择不合适,会达到一个局成,也就是说数据分析计划通常在研究最初阶段就必部的最小值而不是真正的最小值;(2)过度引入不恰须考虑。当的参数。参数的增加通常会降低目标函数但不能3.4数据收集多度的引入参数,而要判断是否有统计学意义。根据数据收集的过程一定要对数据进行逐一核对确显著性水平,统计学的判断标准如下:每增加一个参保采集的数据是严格按照试验方案,如果出现偏离方数如果目标函数值的变化△OFV>384(P<0.05)案的情况,必须进行详细的记录。△OFV>6.63(P<0.01),△OFV>7.88(P<0.005),3.5建立数据库△OFV>10.83(P<0.001)。通常显著性水平定为NONMEM法进行数据分析前,必须先将所收集0.05,但对于衡量某些参数是否可以从模型方程中去数据建立符合 NONMEM规定的数据库。 NONMEM除也就是这一参数是否确实对模型有显著性影响,的数据库通常为或者.cs文件,数据库中必须字通常会将显著性水平定义在0015-7段包括:患者ID,剂量,给药时间,浓度或者药效指标,模型参数的优化除了用OFV作为标准,还必须判周期,是否定量下限数据,是否稳态浓度数据,MDV断是否有生理学意义。(是否缺省数据),EVID( NONMEM指证数据运算类最佳模型应当具有以下特征:由其生成的拟合值型的参数)。如果是药代动力学-药效学结合模型或与所对应的观测值最为接近,即OFV最小。者多种药物,还需要CMT字段,用于标识不同药物和3.7.1结构模型( Structural model)数据类型。其他协变量信息如果需要考察,例如基因结构模型通常分为吸收和处置模型,吸收模型包型、年龄、体重等等,也必须包括在数据库中。括零级、一级以及渐变房室吸收模型等。处置模型对3.6检视数据于药力学数据来说,指的是一、二、三室等房室模型;群体药物动力学研究通常包含大量的数据,例如对于药效学数据来说,通常包括线性模型或血、尿中药物浓度、代谢物浓度、药效指标、药物相互模型等。结构模型的建立可以通过前述的NPD法和作用以及大量的协变量信息。对这些庞大信息进行NAD法初步获得,或通过文献报道获得,或通过目标初步的分析和了解,对于群体药代动力学模型建立将函数的比较,数据拟合结果的图形,以及各参数的合至关重要,可以大大节约时间,提高效率。数据检视理性进行选择和判断。可以采用列表、作图、初步的统计分组等方法。通过3.7.2随机误差模型( Random error model)数据检视可以了解数据的基本情况,了解各变量、各在结构模型建立的基础之上加入随机误差模型。因素之间可能存在的相互关系,为建立模型提供可行在引入随机误差模型有一点至关重要,那就是NON的思路。同时在数据的检视过程,还可以发现部分异MEM法中假设数据符合对数正态分布。通常包括加常数据( Outlier),可以为下一步对这些数据的处理确法和比例两种模型,加法模型中变异不随群体典型值定思路。针对低于定量下限和异常数据,可以选用不的变化而变化,与典型值的大小无关,变异为绝对值同的方法来进行分析处理,对结果的影响也有很大而比例模型中的变异随群体典型值的变化而变化,与不同。典型值大小相关,变异为相对值。如果模型拟合过程3.7模型建立中应用对数数据,则只能用比例模型。模型建立的顺序依次是药物动力学/药效学基本3.7.3协变量模型( Covariate model)结构模型的建立,固定效应(协变量或者相关因素)和协变量模型的优化是群体模型建立过程中最为随机误差模型的加入,求算群体参数和个体预测值,复杂和重要中国煤化工用。不同的数据分析协变量与药代动力学和药效学参数之间的关系类型有不同L冂 CNMHGSNI中的SM模并不断通过模型的验证来考察模型的准确度,最后得块可以通过用户定义条件,自动筛选协变量。但这些到最终模型。都只能作为工具,真正协变量模型的选择必须通过建中国临床药理学杂志第29卷第9期2013年9月(总第167期)模者丰富的临床药理学知识背景做支撑。过从原始数据中重新取样,比较参数的平均值、标准3.7.4模型参数的初始值( Model initial parameter差和95%置信区间,验证所建立模型的稳定性和准确value)性12。 Bootstrap通常所需时间较长,因此通常用于最结构模型搭建起来后,必须赋予所有参数初始终模型的评价,很少用于模型优化过程。值, NONMEM程序会根据初始值为起点不断拟合寻37.6仿真求拟合值与真实值最小,即目标函数最小。前面也提模型建立之后,可以说群体药代动力学研究已经到在模型优化过程中需要避免目标函数局部最小化,完成了最重要的部分。接下来就是根据研究目的来这和参数初值有很大关系。非线性拟合是否成功,标进行模型仿真,从而达到最终的研究目的。例如在临准之一是看是否找到了一组适当的参数使得目标函床药物治疗中可以进行最优给药方案设计,在药物研数得以收敛( Convergence)。对于复杂模型的拟合不发中可以为进一步研究设计剂量方案,以及及时判断能保证每次都可以得到收敛的结果。导致模型无法该药物是否有前途继续研究等等。这部分内容将在收敛的因素很多,参数初始值是否处于适当的范围之随后的文章详细介绍。内是其中很重要的一个因素。可以通过文献值或已往的实验结果、 NPD, NAD法参考文献或SⅠS法计算、数据检视、以及非房室模型法(Nn1] Sheiner LB. The population approach to pharmacokinetic data analcompartmental analysis,NCA)帮助选择参数初值。其中ysis: rationale and standard data analysis methods[ J]. Drug MetabNCA方法不依赖于模型,因此人为因素的干扰也就较Rev,1984;15:153-171[ 2] Steimer JL, Mallet A, Golmard JL, et al. Altemative approaches to少。由NCA得出的药物消除半衰期,系统清除率和表estimation of population pharmacokinetic parameters: comparison观分布容积等参数均可以为初始值的选择提供有力的ith the nonlinear mixed-effect model[ J]. Drug Metab Rev, 1984;帮助。通过数据检视可以初步为参数是否存在相互关15:265-29联以及变异度的大小提供判断和初值选择[3]Lindbom L, Ribbing J, Jonsson EN. Perl - speaks-NONMEM( PsN)-a Perl module for NONMEM related3.7.5模型验证Comput Methods Programs Biomed, 2004: 75: 85-94模型验证贯穿在模型建立的始终,用于评价现有[4] Jonsson EN, Karlsson MO.xpo-anS- PLUS based population模型的适宜性、准确性和稳定性。图形和统计学方法是最为广泛使用的模型验证的方法,尤其是图形工具MEM[J]. Comput Methods Programs是最强有力的工具,可以形象的告知模型预测能力。[ 5] Walby U, Matolcsi K, Karlsson MO, et al. Evaluation of type Ier-目前有很多常用的模型验证工具。国际上最认可ror rates when modeling ordered categorical data in NONMEM[J]J Pharmacokinet Pharmacodyn, 2004: 31: 61-74的模型验证方法包括“模型吻合图形”( Goodness of fit[6」 Walby U, Jonsson EN, Karlsson mo. Assessment of actual signifiplots,GOFs)、“视觉预测检验”( Visual predictivecance levels for covariate efects in NONMEM[J]. J Pharmacokinetcheck,VPC)和“自举取样法”( Bootstrap)。Pharmacodyn,2001;28:231-252COFs包括群体预测值(PRED)和个体预测值7]Wyu,BwMR, Jonsson EN,a. Assessment of type I error( IPRED)与实际观察值的诊断曲线,以及个体权重残差tes for the statistical sub-model in NONMEM[J]. PHarmaco-kinet Pharmacodyn, 2002; 29: 251-269Individual weighted residuals, IWRES)(IWRES =F [8 Karlsson MO, Savic RM. Diagnosing model diagnostics 3). clin观察值-IRED)和条件权重残差( Conditional weightedPharmacol Ther. 2007: 82: 17-20residues, CWRES)的分布诊断曲线。同时, NONMEM7[9] Nyberg J, Bauer RJ, Hooker AC. Investigations of the weighted re还提出一种新的诊断曲线即正态分布预测分布误差siduals in NONMEM 7[C]. Berline: Population Analysis Group inNormalized prediction distribution eror, NPDE)(9-11).Europe( PAGE) Conference, 2010[10 Brendel K, Comets E, Laffont C, et al. Evaluation of different tests这种误差不是真正意义的残差,但与数据的多级仿真based on observations for external model相关,是比 CWRES更加可靠的诊断方法alyses[J]. J Pharmacokinet PharmacodynVPC是公认的最为强大的模型验证工具。它是基1 Comets E,Brd4 K Mentre F. computing normalised prediction于模型仿真和图形来判断模型仿真的数据是否分布在distribution中国煤化工- ffect model.te观察数据的可信置信区间内,因为该方法通过大量的C N MH Ethods Programs Biomed,2008;90:154-16仿真完成,因此可以准确判断模型的稳定性与适宜性。(12]EmE.sdim- and performance of a population pharmacokineticotstrap是另一个用于模型验证的方法。它通model[ J]. J Clin Pharmacol, 1997: 37: 486-495