2-吡啶甲醇的合成研究

第27卷第5期江西科学Vol. 27 No.52009年10月JIANGXI SCIENCEOct. 2009 -文章编号:1001 -3679(2009)05 -0767 -042-吡啶甲醇的合成研究桂伦,郑典模,叶焕英,刘 辉(南昌大学环境与化学工程学院,江西南昌330031)摘要:2-吡啶甲醇不仅是一种新开发的治疗心血管疾病药物的中间体,也是很多重要药物的中间体。介绍以2-甲基吡啶为原料,经氧化,酰化重排,水解制备2-吡啶甲醇的工艺路线。简述了反应的机理、合咸方法及研究进展,并对影响反应的各种因素进行了比较。关键词:2-吡啶甲醇;乙酸2-吡啶基甲酯;吡啶氧化物中图分类号:TQ253.2文献标识码:ASynthesis of 2-pyridine MethanolGUI Lun, ZHENG Dian-mo, YE Huan-ying, LU Hui(School of Environmental and Chemical Engineering ,Nanchang University ,Jiangxi Nanchang 330031 PRC)Abstract:-pyridinemethanol is not only an drug internediates of the newly developed of treatmentof cardiovascular diseases intermediates , but also many important drug intermediates. This paper de-scribes the process route，which takes 2-methylpyridine as the raw material for the preparation of 2-pyridinemethanol through oxidation , rearrangement acylation，hydrolysis , etc. This paper mainly sum-marizes the reaction mechanism，synthesis methods and research progress. And a variety of factors af-fect the reaction are compared.Key words:2-pyconol ,2-pyridylcarbinol acetate , Pyridine N-oxides的不同,其合成方法有以下两种"。0前言1.1 直接氧化法2-吡啶甲醇不仅是一-种新开发的治疗心血管直接氧化法就是在一定温度和- -定介质中，疾病药物中间体,也是很多重要药物,如非甾体抗使吡啶类化合物直接和氧化剂接触以制备其氧化炎药吡啶甲醇布洛芬酯、缓泻药比沙可啶等的中物的方法,该法概括起来大致使用有以下几类氧间体。目前，国内有关研究报道很少,能规模生产化剂。的企业更少,年需求量在1000 t左右,产品供不1.1.1过氧化物 氧化以过 氧化物为氧化剂制应求,具有良好的市场前景。备吡啶系列氧化物的文献报道较多[2-41 ,氧化剂-般为过氧化氢、间氯过氧化苯甲酸、过氧乙酸、1 2-吡啶氧化物的合成过氧化苯二甲酸、过硼酸钠等。如徐宝财[3]1介绍吡啶甲醇的制备先要把吡啶氧化成N-氧化以2,3-二甲基吡啶为起始原料,用乙酸做溶剂，吡啶,吡啶分子中的环氮原子有-对未成键电子,经过氧化氢氧化合成2 ,3-二甲基-N-氧化吡啶,在很容易被氧化成吡啶N-氧化物。根据反应机理85 C反应25 h,收率达97%。该方法用双氧水作收稿日期2009 - 08 -13;修订日期:2009-08 -31作者简介:桂伦(1984-) ,男,湖北黄冈人,在读硕土研究生,主要从事药物合成方面的研究工作。●768.江西科学2009年第27卷氧化剂,对环境污染小,且原子利用率较高。战佩仅需4 h;(2)同其他催化剂相比，浓硫酸/硫酸氢英'1!等对此氧化反应进行了讨论,认为此步反应钠价格要低得多且容易获得;(3)后续反应无需主要与加料顺序有关,应以醋酸、过氧化氢,吡啶分离即可进行,不会影响反应产物的性能。杨汉化合物排列为先后加料次序。切不可先加过氧化民|"41介绍采用稀土杂多酸作为吡啶氧化催化剂，氢,否则产率明显下降,分批加入过氧化氢对反应因杂多酸具有酸的性质,所以反应不需要加人大有利,但过氧化氢首次加入量不得少于1/2且浓量乙酸,也就不需要碱中和乙酸,更无需后处理用度不得低于30%。因为醋酸与过氧化氢反应部氯仿萃取N-氧化吡啶,而是直接减压蒸馏出产分生成过氧乙酸,再与吡啶化合物发生氧化反应。品,可大大节省生产成本,产率达到93%。此类方法最大优点是工艺简单,条件温和。1.2.2 铼化合物-双三甲基硅过氧化物( BTSP)其缺点是:(1)作为介质的冰醋酸用量大(一般为体系铼的化合 物便宜易得,安全环保,催化范围吡啶化合物用量的10倍~15倍)且在反应结束广泛。以无机铼化合物如ReO,、Re20,、HOReO3时需加入大量的碱中和乙酸;(2)反应耗时太长等为催化剂, BTSP氧化吡啶化合物都能得到相应造成生产效率低下。过氧酸法解决了反应时间过的高产率的N-氧化物(产率为90% ~98%)。如.长和作为介质的冰醋酸需求量过大的缺陷,但却Christophe'1s]把2-甲基吡啶( 20 mmol)、ReO, (1带来新的问题:过氧酸的稳定性差,难以储存,市mol)和BTSP(6 mL)加到10 mL二氯甲烷中,反售产品量少,且浓度低。因此,直接氧化法- -般只应24 h,产率达到93%。此类反应中水的用量也有学术研究价值而无实际生产价值。是至关重要的,过多或过少对反应都是不利的。1.1.2次氯酸钠氧化法 此方法 只需一次性将这种制备吡啶-N~氧化物的方法是简单而有效的。吡啶、次氯酸钠、氢氧化钠按比例投人到反应釜1.2.3钌化合物分子氧体系 钌化合物是一种中,在100 C反应1.5h ,收率为66%。原料简单多功能的催化剂,并已用于烯烃环烷烃和醇的氧易得,反应时间短,是一种工艺简单的制备方法, .化,以钌化合物如RuCl, ●nH20, RuCl2(PPh,)s,但收率较低[01。RuH2( CO)( PPh,)3作为催化剂,用氧气可氧化吡1.1.3 环已基二氧丙烷氧化法 将吡啶溶于环啶系列化合物。如Suman L[16]把2-甲基吡啶( 10己烷中冷却至-20C再于搅拌条件下滴加环己,mmol)和RuCl,● nH20(5% mol) 加人二氯甲烷基二氧丙烷和环己烷混合溶液，加完后继续搅拌，(10 mL)中,通人氧气,在20 C下,反应6h,转化约10 min即到达反应终点。收率接近100% ,该率达到94%。该方法工艺简单,反应速率快,收方法收率高,反应速率快,但氧化剂价格高,是一率高 ,比较适于工业生产。种较理想实验室制取N_氧化吡啶的方法[6]。1.2.4 2-甲基丙醛-分子氧体系Rajendra sl17]1.2 催化氧化法采用分子氧2-甲基丙醛体系,把2-甲基丙醛(351.2.1催化剂过氧化氢体系直接 氧化法中过mmol)溶于二氯乙烷(30 mL)中,通人氧气,在30氧化氢或乙酸的用量较多,且反应时间长。而催C下,搅拌反应1 h,反应完冷到10 C,加入2-甲化氧化法可以减少反应试剂的用量,加快反应速基吡啶( 10 mmol)搅拌反应17 h,收率达到85% ,率。如阳离子交换树脂、单过氧马来酸/酐、富马反应不需要催化剂”。该方法反应时间长,收率酸/酐或单过氧苯二酸/酐、浓硫酸/硫酸氢钠、分不是很高,只适于学术研究。子筛、邻苯二甲酸酐、钨酸钠、MoC,或Mo( CO)。、此类方法最大优点:(1)减少了冰醋酸用量MTO(甲基三氧化铼)、稀土杂多酸等催化(-般为吡啶化合物用量的1倍~3倍或者不用剂[7-14),可以增加氧化剂的活性,提高吡啶系N-冰醋酸) ;(2)反应速率快,加快了生产效益,且条氧化物的产率。如王长守门]介绍阳离子交换树件温和,后处理简单。因此,催化氧化法有很大的脂、单过氧马来酸/酐、富马酸/酐或单过氧苯二生产价值。酸/酐,浓硫酸/硫酸氢钠4种体系作为2-氯吡啶2乙酸-2-吡啶甲酯的合成氧化催化剂,认为浓硫酸/硫酸氢钠催化氧化体系最好。优点在于:(1)克服了直接氧化法中醋酸2.1反应机理量过大和耗时过长的缺点,在后续实验中醋酸与1953年, Boekelheide!2)等人发现,当氮的e2-氯吡啶的摩尔比仅为1 : 1.5-1 : 1,反应时间位含有烷基时,经重排后乙酰基并不转移到a位第5期桂伦等:2-吡啶甲醇的合成研究●769●上。而是转移到了x位的烷基上。这一发现对产率降低。当用乙酰氯与乙酸酐一起作为酰化试在含氮芳香环的e位烷基上引入一个羟基提供剂时,产品的相对产率增加,副产物减少。这说明了一-条方便的途径。最初的乙酰化的平衡反应对控制整个反应的速率2.2试剂对反应选择性的影响很重要,由于产品的选择性依靠N-O的分裂及随由于Boekelheide反应的关键一步是通过重后重组的步骤,可能是乙酰氯存在对这一步骤有排完成的,在重排时,除了生成主产物(1)外,还.利。这一结论与0ae[2)等人的研究结果是一-致。生成副产物(2)、(3)等,因此重排反应时的反应Mckillopl'8] 等人研究了乙酸酐、丙酸酐、正丁条件及试剂对反应选择性有较大的影响。酸酐、丁烯酸酐、顺2-甲基-2-丁烯酸酐5种不同酸酐对反应选择性的影响,发现不同酸酐对反应选择性的影响较大。以正丁酸酐作酰化试剂时,CH,mH反应选择性较高,没有副产物3-乙酰氧基-2-甲基吡啶生成。Fontenas C[23)等 人用三氟乙酸酐作酰化试剂时,加入MDF溶剂，在常温就能进行较快2.2.1反 应温度对反应选择性及速率的影响的反应,且反应选择性较高,乙酸-2-吡啶甲酯得在有机合成反应中,反应温度对反应选择性及速率可达95%以上。在具体实验时,由于各酸酐的率有较大的影响。Mcillopl18) 等人研究发现。价格相差较大。对那些要进行工业化生产的项当以乙酸酐为酰化试剂时,发现最佳反应温度为目,考虑生产成本的因素,应根据反应物的稳定性70 C,再升高温度,产品的相对产率几乎不变。及反应时的得率,选择合适的酰化试剂。当温度小于70C时,反应较慢,且选择性差,副产物相对产率增加。Goro Kobayashil9] 等人试验证3 2-吡啶甲醇合成明酰化重排反应随着温度的升高,反应速率加快。2-吡啶甲醇的制备是通过乙酸-2-吡啶甲酯的当反应温度为100 C ,1 h可以反应完。再升高温水解或醇解得到的。度,酰化产物的产率和反应完成时间几乎不变。3.1用CH2Cl2体系温度低于100 C ,反应完成时间最低为6 h。Fontenas Cl2]提到在CH2C12的体系下,用2.2.2反 应溶剂反应选择性及速率的影响K2CO,或者Li0H做催化剂进行皂化反应,反应Theodore Cohen(x0]等人研究了在温度为100 C的温度比较温和,在室温的条件下,反应速度也很时,2-甲基吡啶氧化物和乙酸酐在不同的溶剂乙快,1 h~4 h就可以反应完全,产率比较高,达到酸、苯甲醚苯甲精中反应6 h。发现乙酸作为溶95%。剂,产品的产率达到90%,而其他的溶剂会降低3.2用甲醇体系产率。K Konnol21]等人研究发现以乙酸酐为酰化试剂,CH2Cl2、THF、CH,CN 3种溶剂对酰化重排Shigeru[24)提到,2-乙酰氧基甲基吡啶和氢氧反应影响不大,但是极性非质子溶剂二甲基甲酰化钾在甲醇体系中加热回流2 h后,除去甲醇后，胺( MDF)能够将乙酸-2-吡啶甲酯的产率从64. 6%用氯仿萃取,然后用无水硫酸钠干燥,减蒸后得到提高到75%。在反应体系内加人极性溶剂MDF,2-吡啶甲醇。能加快反应速度,但其对产品相对产率的影响因3.3用水体系反应温度而异。常温反应时,产品得率大大提高。在酸或碱的催化下,酯在水体系中可以发生而反应温度为60 C时,得率反而降低8。这是.水解生成相应的醇,这方面的研究报道比较多,如因为低温时,由于反应较慢,加入MDF后加快了左金福(3)等人把乙酸-2-吡啶甲酯溶于10%的氢反应速率提高了反应转化率,同时生成的产品也氧化钠水溶液中,在90 C下水解6 h,减蒸得到2-较稳定。而当温度升高时,由于副反应的增加,降吡啶甲醇。低了产品的得率。以上3种体系中,二氯甲烷体系条件温和、产2.2.3酰化试剂对反 应选择性及速率的影响率高但价格高毒性大;同样的，甲醇体系反应时Mckilop!")等人发现,在70 C ,用乙酸钠与乙酸间短、价格高、有毒性;水体系的碱解,反应的比较酐一起作为酰化试剂时,乙酸-2吡啶甲酯的相对完全 、没有毒性、操作方便、适于工业生产。●770●江西科学2009年第27卷4研究与展望catalysed by metals[J]. Tetrahedron Ltters,1971 ,30:2807 -2808.目前,全世界对治疗心血管疾病药物,非甾体[13] Sharma V B, Jain S L, Sain B. Methylrioxorhenium抗炎药吡啶甲醇布洛芬酯、比沙可啶等的需求量catalyzed aerobic oxidation of organonitrogen com-很大,基本呈供不应求的形势。2-吡啶甲醇作为pounds [J]. Tetrahedron Letters , 2003, 44: 3235 -3237.这类药物合成的中间体,其开发研究将具有重要[14]杨汉民,姚卡玲,主薇,等. 对合成N_氧化吡啶生的意义。但是,现今国内研究生产这种中间体的产工艺的改进[J].中南民族学院学报(自然科学技术比较薄弱,生产规模也很小，满足不了国内市版)1998,17(3):9-12.场的需求。而国外生产2-吡啶甲醇的技术比较[15] Coperet CAdolson H,Chiang JP,et al. A Simple and成熟,但是进口价格比较高。因此,2-吡啶甲醇的eficient method for the preparation of pridine-N-ox.研究开发将具有很大的经济价值。ides [J]. Tetrahedron Ltter, 1998 ,39:761 - 764.[16] Jain s L,Sain B. Ruthenium calyed oxidation of er参考文献:tiary nitrogen compounds with molecular oxygen; an[1] 齐艳,陈煦,王趑,等.吡啶类N:氧化物的研easy access to N-oxides under mild conditions [J].Chem. Commun ,2002 ,(10) :1040 - 1041.究进展[J].天津化工,2005 ,19(2):1-4.2] Bekelheide V,L imn w J. 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