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Nature子刊 | 刘峰/王小龙/王升启/舒文杰等合作通过深度迁移模型，准确预测先导编辑效率和高效设计pegRNA

时间：2023-10-29 来源： 浏览：

Nature子刊 | 刘峰/王小龙/王升启/舒文杰等合作通过深度迁移模型，准确预测先导编辑效率和高效设计pegRNA

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先导编辑（PE）是一种多功能且精确的基因编辑技术，能够在不引发DNA双链断裂和不需要供体DNA模板的情况下引入期望的插入、删除和点突变 1 。由于点突变、插入和删除突变涵盖了大部分的人类致病遗传变异，因此PE原则上可以纠正高达89%的已知的人类疾病相关的基因突变。PE包括Cas9切割酶-逆转录酶融合蛋白和pegRNA，而先导编辑效率受到pegRNA的显著影响，因此pegRNA的优化设计就极其必要和重要 1-3 。 当前，基于规则的pegRNA设计方法仍受限于人类专家的专业知识和经验 4 ，而现有的几种基于机器学习的pegRNA设计模型非常依赖人工特征工程，准确性和泛化性有限，此外，它们还固有地缺乏可解释性 3,5 。
2023年10月26日，重庆医科大学刘峰特聘副教授、西北农林科技大学王小龙团队和军事科学院军事医学研究院王升启/舒文杰团队合作在 Nature Machine Intelligence 上在线发表了一篇题为 Design of prime-editing guide RNAs with deep transfer learning 的文章。研究人员设计和开发了一种可解释的核苷酸语言模型OPED(Optimized Prime Editing Design)来预测先导编辑效率和设计pegRNA。在各种公开数据集上的全面验证证明了OPED在不同情景下的广泛适用性，并且都显著提高了编辑效率（2.2-82.9倍）。通过实验在PE2、PE3/PE3b和ePE不同编辑系统中都高效地安装了ClinVar数据库中各种类型的致病遗传变异，并且有着比现有的PE设计工具更高的平均编辑效率，进一步确证明了OPED的多功能性和有效性。研究人员从超过20亿个候选设计中构建了OPEDVar优化设计数据库，并开发了OPED网站（http://bicdb.ncpsb.org.cn/OPED），以用于任何期望的基因编辑。
OPED可以自动从原始核苷酸序列中学习靶向DNA和pegRNA对的全面且可解释的表示，从而提高了其泛化性和准确性，而无需依赖预定义的人工特征。研究人员展示了OPED在不同的编辑类型、编辑位置、内源位点、实验室条件、tevopreQ1条件、错配修复抑制条件、体外细胞系和体内小鼠肝细胞中预测pegRNA编辑效率的普适性和准确性。值得注意的是，具有较高OPED编辑分数的pegRNA与在前述情况下具有较低OPED分数的pegRNA相比，其编辑效率明显更高（2.2-82.9倍）。此外，OPED的内在可解释性还揭示了影响pegRNA编辑效率的核苷酸水平因素。
利用OPED对PE优化设计进行了实验验证（图源自 Nature Machine Intelligence   ）
研究人员通过使用OPED优化的PE设计（pegRNA和sgRNA）高效地安装了各种ClinVar致病遗传变异，验证了OPED的广泛适用性和优越性能。OPED推荐的PE设计在平均编辑效率上明显高于现有PE设计工具生成的设计（PE2，2.1-6.8倍；PE3/PE3b，7.9-24.6倍；ePE，3.4-47.5倍）。OPED在所有比较中始终优于现有PE设计工具。此外，研究人员构建了OPEDVar，这是一个包括针对超过77000个ClinVar致病变异的优化PE设计的综合数据库，以纠正或安装这些致病变异。研究人员开发了用户友好的OPED 网络应用程序，以简化为期望编辑设计 pegRNA 和 sgRNA 的过程。
原文链接：
https://www.nature.com/articles/s42256-023-00739-w
参考文献：
1 Anzalone, A. V. et al. Search-and-replace genome editing without double-strand breaks or donor DNA. Nature 576 , 149-157, doi:10.1038/s41586-019-1711-4 (2019).
2 Lin, Q. et al. Prime genome editing in rice and wheat. Nature Biotechnology 38 , 582-585, doi:10.1038/s41587-020-0455-x (2020).
3 Kim, H. K. et al. Predicting the efficiency of prime editing guide RNAs in human cells. Nature Biotechnology 39 , 198-206, doi:10.1038/s41587-020-0677-y (2021).
4 Hsu, J. Y. et al. PrimeDesign software for rapid and simplified design of prime editing guide RNAs. Nature Communications 12 , 1034, doi:10.1038/s41467-021-21337-7 (2021).
5 Mathis, N. et al. Predicting prime editing efficiency and product purity by deep learning. Nature Biotechnology , doi:10.1038/s41587-022-01613-7 (2023).

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