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【有机】Angew. Chem.：Pd/Cu双金属协同催化用于α,β-手性碳联烯的立体发散性合成

时间：2023-01-12 来源：浏览：

【有机】Angew. Chem.：Pd/Cu双金属协同催化用于α,β-手性碳联烯的立体发散性合成

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含连续手性中心的分子骨架广泛存在于天然产物和药物分子中。近年来，有关此类化合物的不对称合成取得了重要发展。其中，过渡金属催化的不对称烯/炔丙基取代反应为连续手性中心化合物的合成提供了重要方法。联烯作为一类重要的不饱和烃类化合物，不仅可以进行多种多样的化学转化，而且在天然产物和药物分子中表现出独特的生理活性。因此，通过过渡金属催化的不对称联烯基取代反应合成含连续手性中心的联烯化合物具有十分重要的研究价值。但是由于联烯底物中取代基与联烯结构的立体区分度较小，所以通过该反应构建具有α-中心手性的联烯化合物是非常困难的。值得一提的是，到目前为止还没有通过该反应合成含连续手性中心联烯化合物的相关报道（图1）。

图1. 通过不饱和烃类化合物的取代反应构建含连续手性中心的化合物

2012年，麻生明院士团队报道了首例过渡金属催化的不对称联烯基取代反应 ( Angew. Chem. Int. Ed. 2012 , 51 , 11783−11786) （图2A）。但该催化体系中大位阻DTBM-SEGPHOS使得反应仅适用于烷基取代的联烯底物。2018年，Carreira教授团队报道了首例铱催化不对称联烯基取代反应 ( J. Am. Chem. Soc. 2018 , 140 , 4697−4704) （图2B）。但该催化体系会经历一个碳正离子中间体的过程，因此该体系仅适用于芳基取代的联烯底物。到目前为止，还没有一个催化体系可以同时兼容芳基和烷基取代的联烯底物。此外，通过不对称联烯基取代反应构建连续手性中心骨架时，如何控制反应过程中对映和非对映选择性也十分具有挑战性。

近年来 张万斌 教授团队与 麻生明 院士团队合作，利用双手性金属协同催化体系开展了系列联烯化合物的不对称催化合成研究（ Chin. J. Chem . 2021 , 39 , 1958-1964; J. Am. Chem. Soc . 2021 , 143 , 12622-12632）。近日，两课题组进一步合作开发了一个 Pd/Cu协同催化体系，实现了首例含α,β-连续中心手性联烯化合物的立体发散性合成。该催化体系可以同时兼容芳基以及烷基取代的联烯底物 （图2C）。

图2. 过渡金属催化的不对称联烯基取代反应

随后，作者以消旋的芳基取代联烯底物 1a 和醛亚胺酯 2a 作为模板底物进行反应条件的探究（图3）。基于之前的研究工作，作者首先选用Phosferrox [( S ,S _p )- L1 ]和 ( S )-DTBM-SEGPHOS ( L2 ) 分别作为铜催化剂和钯催化剂的手性配体。但很遗憾，并没有获得目标产物。这可能是由于苯基取代的联烯底物与大位阻的DTBM-SEGPHOS在空间上不匹配造成的。接着，作者又考察了不同取代基的手性配体 [( S )-DM-SEGPHOS ( L3 ) 和 ( S )-SEGPHOS ( L4 )]。令人高兴的是，当使用 ( S )-SEGPHOS时，该反应可以顺利发生 [( R,S )- 3aa ，65% yield、2:1 dr和>99% ee]。有趣的是，当使用不同轴手性骨架的配体如MeO-BIPHEP和BINAP时，产物 3aa 的非对映选择性发生了翻转。这些实验结果表明：1) 反应产率对手性配体的空间环境非常敏感；2) 配体骨架 ( L4-L6 ) 的二面角对反应活性和非对映选择性也有重要影响。

考虑到Pd/Cu双手性催化体系中复杂和拥挤的空间环境，作者进一步探索了醛亚胺酯 2 的酯基、α-取代基和 N -保护基对产物非对映选择性的影响（图3）。首先，当使用醛亚胺甲酯 2b 时，反应的对映和非对映选择性没有明显变化。当使用甘氨酸的醛亚胺酯 2c 作为底物时，该反应可以以33%的产率以及相同的非对映选择性获得目标产物 3aa 。幸运的是，当使用二苯甲酮保护的甘氨酸叔丁酯 2d 时，能以57%的产率，5:1 dr值和>99% ee值得到相应的产物。这些结果鼓励作者进一步探索各种亲核试剂的保护基，包括直链烷基 ( 2e )、环烷基 ( 2f-g, 2i-j ) 和支链烷基 ( 2h, 2k )。最后发现，当使用环己基保护的醛亚胺叔丁酯 2j 时，该反应给出了最好的反应结果（70% yield，14:1 dr，99% ee）。当使用 ( R )-SEGPHOS代替 ( S )-SEGPHOS时，另一个非对映体 ( S,S )- 3aa 可以以71%的产率、1:17 dr和>99% ee顺利得到。当使用Ph作为保护基时，dr值可以从17:1进一步提高到>20:1。控制实验表明，当单独使用Pd或Cu催化剂时，反应不能发生。这些结果表明，两种手性金属催化剂的同时使用对该反应的反应活性和立体控制至关重要。

图3. 条件筛选

在最优反应条件下，一系列含末端联烯基的非天然氨基酸能够以高的产率，优异的非对映和对映选择性顺利得到（对于大部分底物都可以获得>20:1 dr，>99% ee）。重要的是，通过改变两种手性金属催化剂的构型组合，该反应可以容易地获得含α,β-连续中心手性联烯产物的所有四种立体异构体（图4）。

图4. 底物适用性与立体发散性合成

钯催化的不对称联烯基取代反应往往需要富电子和大位阻的手性配体如DTBM-SEGPHOS，才能获得较高的反应活性和令人满意的对映选择性。然而，在该催化体系中，仅仅使用简单的 ( R )-SEGPHOS就可以获得优异的立体选择性和较好的产率。因此，作者很好奇手性铜催化剂在钯催化的不对称联烯基取代中的具体作用。首先，作者进行了几组对照实验（图5）。当只使用Pd/( R )-SEGPHOS时，芳基和烷基取代的联烯基底物 1a 和 1p 均未获得相应的催化产物。当用NaH代替 Cs ₂ CO ₃ 时，该反应仅得到26%的产率 (1:1 dr, 82%/81% ee)。当使用 [Pd/ L4 +Cu/dppf] 代替 [Pd/ L4 /Cu/ L1 ] 时，该反应得到37%的产率 (2.5:1 dr, 66%/14%)。这些数据表明手性铜催化剂不仅可以提高反应活性，而且可以促进外消旋联烯底物的动态动力学不对称转化过程。

图5. 铜催化剂在钯催化不对称联烯基取代反应中的促进作用

随后，作者通过动力学实验进一步探究了反应过程中动态动力学不对称转化的过程（图6）。结果表明：( S )- 1a 与手性金属钯催化剂发生氧化加成生成构型翻转的中间体 B ，亲核试剂进攻中间体 B ，生成构型翻转的取代产物。( R )- 1a 与手性金属钯催化剂发生氧化加成生成构型翻转的中间体 A ，中间体 A 可能通过具有稳定Cs p ² -Pd键的钯中间体转化为中间体 B ，亲核试剂进攻中间体 B 得到最终产物。该反应过程不同于经典的钯催化外消旋烯丙基底物的动态动力学不对称转化过程。后者一般通过钯(0)物种来促进不同烯丙基钯异构体之间的互相转化。

图6. 外消旋联烯底物的动态动力学不对称转化过程

与经典的烯丙基底物不同，联烯基醋酸酯是一种特殊的烯丙基底物 (双键末端被=C H ₂ 取代)。因此，作者研究了这种不对称联烯基取代反应中亲电钯中间体的结构特征（图7）。通过DFT计算研究了外消旋联烯基醋酸酯 1a 与Pd/( R )- L4 的氧化加成过程中产生的两个非对映异构体 A 和 B 。结果表明， η ³ -丁二烯基钯中间体与经典的π-烯丙基中间体有着重要区别。与 C ¹ -Pd键相比， η ³ -丁二烯基钯中间体 A 和 B 中的 C ² -Pd和 C ³ -Pd键明显更长和更弱。此外，由于 C ¹ 在 A 和 B 中是s p ² 杂化的，因此 C ⁰ - C ¹ - C ² 的典型键角应为120°。因此， A 和 B 中相关键角 (140.6°和148.7°) 的扭曲表明其潜在的不稳定性。此外，具有空间位阻的朝外的亚甲基和弱 C ³ -Pd键使得 C ³ 位置更容易发生取代反应，这与实验结果中观察到的优异的区域选择性一致。

图7. DFT计算研究 η ³ -丁二烯基钯中间体

最后，作者对催化产物中氨基酸和联烯结构进行了一系列化学转化，比如二肽、氢化、异氰酸酯、环化反应等。这些衍生产物广泛存在于生物活性分子中或者可以进行后续的转化，证明了上述反应的潜在应用价值（图8）。

图8. 产物的衍生转化

总结

在该工作中，张万斌教授团队和麻生明院士团队合作开发了一个双手性Pd/Cu协同催化体系，实现了消旋芳基/烷基联烯底物与潜手性亚胺酯的不对称取代反应，这是首例通过不对称联烯基取代反应构建含连续手性中心分子骨架，也是首例此类化合物的立体发散性合成。上述研究工作近期发表于 Angew. Chem. Int. Ed. 上，第一作者为上海交通大学博士研究生赵铃，通讯作者为上海交通大学 张万斌 教授和上海有机所 麻生明 院士。

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