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【有机】手性磷酸催化的吲哚不对称去芳构化/串联重排反应

时间：2023-05-27 来源：浏览：

【有机】手性磷酸催化的吲哚不对称去芳构化/串联重排反应

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碳正离子重排反应在构建复杂环状结构分子的合成中具有重要价值，如何调控碳正离子重排过程中的立体化学是通过该类反应构建复杂目标分子的关键。氮杂Prins环化反应是合成多环吲哚衍生物的重要方法。2003年，McWhorter等人曾提出了一种构建天然产物中常见的氮杂[3.3.1]桥环体系（图1）的生源合成路线，其关键步骤是串联氮杂Prins环化/苯鎓离子重排反应。2014年，李昂等人利用类似的策略实现了天然产物sespenine的全合成。然而相应的不对称催化反应尚未实现。这种经历苯鎓离子中间体的串联重排反应机理也仍不明确。

图1. 含氮杂[3.3.1]桥环结构的天然产物

中国科学院上海有机化学研究所游书力 研究团队长期致力于发展吲哚不对称去芳构化反应，已经报道了一系列有机小分子催化或过渡金属催化的吲哚不对称去芳构化反应。特别是通过分子内氮/氧亲核试剂捕获螺环假吲哚中间体的策略，实现了多类环手性吲哚啉分子的高效合成。与之相反，利用烯烃作为亲核试剂捕获螺环假吲哚中间体的报道十分有限。最近，该团队 利用偶氮二甲酸酯作为亲电试剂、全新设计的含氟手性磷酸为催化剂，实现了吲哚衍生物串联不对称亲电胺化去芳构化/aza-Prins环化/苯鎓离子重排反应 。通过控制反应是否在无水条件下进行，可以分别高效构建一系列含氮杂[3.3.1]桥环结构的手性烯胺或酮类分子（图2）。

图2. 手性磷酸催化吲哚衍生物串联不对称去亲电胺化去芳构化/aza-Prins环化/苯鎓离子重排反应

该反应具有较为优秀的底物普适性（图3），能够有效兼容各种不同电子性质的吲哚衍生物以及链状和环状烷基烯烃。在最优条件下以最高以91%的收率和98% ee对映选择性得到目标烯胺产物和以96%的收率和98% ee对映选择性得到目标酮产物。对于6,7位取代的吲哚，或大位阻的偶氮二甲酸酯，反应的对映选择性有所降低。

图3. 底物范围

研究人员基于控制实验和DFT计算提出如下催化循环（图4）。在手性磷酸的作用下，吲哚底物与偶氮二甲酸酯发生不对称亲电胺化去芳构化反应得到假吲哚中间体 I ，随后通过船式构象过渡态发生aza-Prins环化形成苯鎓离子中间体 II 。该中间体进一步发生碳-碳键断裂得到亚胺中间体 III 。当体系处于无水的环境时，中间体 III 通过消去亚胺α碳上的质子并异构得到烯胺产物。当体系中有微量水时，亚胺中间体 III 优先被水进攻得到相应酮类产物，同时生成一分子肼二甲酸酯。DFT计算进一步给出了反应的不对称诱导模型。催化循环第一步亲电胺化去芳构化为反应的对映选择性决定步，后续环化/重排步骤均为立体专一性的。计算所得的决定反应对映选择性的关键过渡态能垒差为1.5 kcal/mol，与实验测定的产物ee值（95%）相符。

图4. 反应催化循环和手性控制模型

总结

游书力研究员团队实现了串联吲哚不对称去亲电胺化芳构化/aza-Prins环化/苯鎓离子重排反应。在严格无水条件、或加入微量的水作为添加剂的情况下，该反应可选择性地得到氮杂[3.3.1]桥环结构的手性烯胺或酮类分子。结合实验研究与DFT理论计算，提出了反应的催化循环和立体化学控制模型。该反应条件温和、底物普适性强，为吲哚衍生物的去芳构化反应提供了新的模式。相关研究结果发表在近期的 J. Am. Chem. Soc. 期刊上。博士研究生华东理工大学药学院 黄显韵 （实验研究）和博士后 谢培培 （DFT计算）为本文的共同第一作者，郑超副研究员和 游书力 研究员为本文的通讯作者。

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